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目的:1、观察坎地沙坦改善自发性高血压大鼠(SHR)胰岛素抵抗的作用,并研究其机制。2、研究坎地沙坦预防血管紧张素II(AngII)损害小鼠成肌细胞(C2C12)胰岛素分子信号通路的作用及其机制。方法:1、将实验动物分为对照组、模型组、坎地沙坦高剂量组(0.8mg/kg/day)和坎地沙坦低剂量组(0.4mg/kg/day),使用果糖喂养实验动物8周以建立同时具有高血压及胰岛素抵抗特征的动物模型。第8周时处死实验动物,采集血液测定AngII、空腹血糖(FBG)、血清空腹胰岛素(FINs),计算出实验动物的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。采集骨骼肌并检测活性氧产物(ROS)的含量、蛋白激酶(Akt)的mRNA表达及其蛋白表达;免疫细胞化学染色后观察血管紧张素II受体1(AT1R)和血管紧张素受体2(AT2R)在骨骼肌的表达。2、将培养的C2C12细胞分为正常对照组、模型组、坎地沙坦低剂量组(0.1μM)、坎地沙坦中剂量组(1μM)和坎地沙坦高剂量组(10μM),除正常对照组外,均给与AngII(0.1μM)干预。检测细胞内ROS的表达和2-NBDG摄取率;检测磷脂酰肌醇激酶(PI3K p85)、胰岛素受体底物1(IRS-1)、Akt、转录因子NF-E2相关因子2(Nrf2)和葡萄糖转运体4(GLUT-4)等因子的mRNA及其蛋白的表达。结果:1、实验第8周时,与对照组相比,模型组大鼠的血压、FINs、HOMA-IR和骨骼肌中的AT1R、ROS的表达均显著高于对照组(P<0.01);骨骼肌中AT2R、Akt mRNA和p-Akt蛋白表达则显著减少(P<0.01)。与模型组相比,给予坎地沙坦干预的两组大鼠的血压、FINs、HOMA-IR和骨骼肌中的ROS表达均显著下降(P<0.01,P<0.05),骨骼肌AT1R、AT2R、Akt mRNA和p-Akt蛋白表达显著升高(P<0.01,P<0.05)。2、与对照组相比,模型组C2C12细胞内的ROS表达显著增加(P<0.01),细胞摄取2-NBDG显著降低(P<0.01),Nrf2、Akt、IRS-1和GLUT-4mRNA的表达显著降低(P<0.05,P<0.01),Nrf2、p-Akt、p-IRS-1和GLUT-4蛋白表达量也显著降低(P<0.05,P<0.01)。而给予坎地沙坦干预后,坎地沙坦高剂量组的ROS表达较模型组显著下降(P<0.05),细胞摄取2-NBDG较模型组显著增加(P<0.05)。与模型组相比,坎地沙坦中剂量组和高剂量组细胞内Nrf2、PI3K p85、IRS-1和Akt的mRNA表达显著上调(P<0.05,P<0.01),同时,Nrf2、PI3K p85、p-IRS-1、p-Akt的蛋白表达量也显著增加(P<0.05,P<0.01);GLUT-4的mRNA和蛋白表达虽有上调的趋势,但无统计学差异(P>0.05)。结论:1、坎地沙坦(0.8mg/kg/day和0.4mg/kg/day)可以显著降低SHR的血压和空腹血清胰岛素,减少骨骼肌组织中ROS的生成,上调SHR骨骼肌细胞中AktmRNA及p-Akt蛋白的表达,改善胰岛素抵抗。其机制与坎地沙坦特异性结合AT1R,从而抑制AngII的作用有关。2、在C2C12细胞内,AngII可以通过下调胰岛素分子信号传导通路中的重要反应元件ISR-1、PI3K、Akt、GLUT-4的表达,影响胰岛素的正常生理效应,造成胰岛素抵抗。同时,AngII可能通过下调Nrf2在C2C12内的表达增加氧化应激对细胞的影响,使ROS产生增加,进一步损害胰岛素分子信号通路,加重胰岛素抵抗。而坎地沙坦通过与AT1R结合直接抑制AngII,降低AngII对胰岛素分子信号传导通路的影响,改善AngII诱导的胰岛素抵抗。