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课题选择BCS Ⅱ类药物非诺贝特为模型药,选择具有纳米孔径的介孔型药用材料微粉硅胶(Silica)Sylysia?(S)以及具有纳米粒径的非介孔型硅胶Aerosil?(A)作为纳米骨架材料,联合应用一种高分子材料来制备固体纳米骨架系统。通过过饱和态稳定实验对高分子材料:Eudragit?(E)系列,HPMC系列和PVP进行比较筛选,结果表明Eudragit?系列对过饱和态的药物具有最佳的稳定效果。选择pH敏感的聚甲基丙烯酸树脂Eudragit?为高分子载体,通过将药物、硅胶和高分子材料高度分散在乙醇溶液后,减压蒸发除去有机溶剂,使药物和高分子载体吸附于纳米骨架表面,药物以分子或者无定形态存在于载体中,形成载药的纳米骨架颗粒组合物,提高药物的生物利用度。设计4因素3水平的正交试验制备了 9种处方。考察了这9种处方的体外释放行为并进行了大鼠体内药动学实验,以AUC均值作为评价指标,进行极差分析,筛选最优处方。9种处方的体外释放实验表明,药物的释放速度会随着载体量的增加呈现加快的趋势。极差分析的结果表明:Silica与药物的比例对纳米骨架系统的口服吸收影响最大,Silica的种类次之,Eudragit?与药物的比例再次之,而Eudragit?种类的影响最小。最优处方为:F:S350:EL100-55= 1:3:3。在接下来的实验中设计不同的纳米骨架系统处方时,固定载体与药物的比例为3:3:1,通过固定当中一种载体材料,变换另外一种载体材料来考察不同处方的释放行为及体内药动学行为的差别。同时考察单独使用一种载体材料所制备纳米骨架系统的特点。在释放实验研究中分别考察了过饱和状态和漏槽条件下先后在酸碱介质中的释药过程。在过饱和条件下纳米骨架系统的释放显示了一定的pH敏感性。而在漏槽条件下由于增溶剂的存在可能影响到Eudragit?的性质,纳米骨架系统的释放没有显示出明显的pH敏感性。最终采用pH值7.4的0.3%SDS-PBS作为主要释放介质,考察了多种纳米骨架系统的释放行为。结果显示:自制的纳米骨架系统释放速度快于原料药以及市售微粉化制剂;不同种类的Eudragit?为载体材料对药物的释放行为具有一定影响;以A200为纳米骨架材料的纳米骨架系统释放速度慢于S350,其中以EL100-55和S350为联合载体的纳米骨架系统释放速度最快;采用有序介孔硅胶为纳米骨架材料来制备纳米骨架系统的结果发现其释放速度慢于无序介孔硅胶Sylysia?;单独使用Eudragit?或者Sylysia?的纳米骨架系统,其释放速度都小于合用两种材料的纳米骨架系统。将正交实验筛选出的最优纳米骨架系统、原料药、市售制剂以及SMEDDS进行体内生物利用度的比较,结果表明:纳米骨架系统能够显著提高FNB的生物利用度,与微乳制剂具有相同的生物利用度。为验证最优处方,采用单因素试验考察不同种类的Eudragit?和不同种类的硅胶对纳米骨架系统生物利用度的影响。单一使用EL100-55时,纳米骨架系统的生物利用度与最优纳米骨架系统无显著性差异,但是个体差异较大;当Eudragit?为EL100和ES100时,纳米骨架系统的生物利用度显著下降;单一使用Silica时纳米骨架系统的Cmax和最优纳米骨架系统有显著性差异;采用A200的体内吸收效果差于Sylysia?350。当Eudragit?的种类固定为EL100-55时,使用不同种类的Silica:包括非介孔型硅胶A200和介孔型硅胶S350和S550。结果表明两种介孔型硅胶的生物利用度基本相当,但是使用Aerosil?200时系统的生物利用度要低很多,介孔型材料在提高口服生物利用度方面更有优势;固定硅胶的种类为S350时,选取三种具有在不同溶解pH的Eudragit?作为高分子载体材料制备纳米骨架系统并进行考察。结果表明:三种不同类型的Eudragit材料与Silica合用时对生物利用度具有一定影响,在过饱和试验中表现最好的EL100-55在体内仍然具有最好的生物利用度,要优于EL100和ES100的纳米骨架系统,而EL100和ES100二者之间无显著性差异。尝试采用超临界流体法制备纳米骨架系统,相比于旋转蒸发法制备的纳米骨架系统生物利用度没有显著提高。对所制备的纳米骨架系统在室温条件下储存一年,纳米骨架系统药物的释放行为基本与新制备的纳米骨架系统一致;大鼠体内生物利用度研究表明:放置一年后的纳米骨架系统生物利用度与新纳米骨架系统相比无显著差异:XRD和DSC研究表明经过一年的放置,纳米骨架系统中的药物仍然以分子或者无定形状态存在,没有结晶析出。通过扫描电镜及透射电镜结果,并参照BET比表面分析实验,可看出介孔型微粉硅胶S350颗粒较大,具有蜂窝状结构,孔径在20nm左右;而A200颗粒很小,各自独立的小颗粒聚集成团;在纳米骨架系统组中,孔数量明显少于S350,说明孔道被药物分子或高分子材料占据。XRD及DSC对不同纳米骨架系统中药物结晶形态分析的结果基本一致。药物自身为结晶型药物,而制备成纳米骨架系统以后,药物的结晶都消失了,并且这种状态能够维持至少一年。考察了联合应用S350和EL100-55为载体时,随着载体用量的增加,纳米骨架系统中药物结晶的程度逐渐降低,当载体与药物的比例达到1:3:3时,药物的结晶峰完全消失。通过单独使用不同比例的S350或者EL100-55来考察药物结晶消失的情况,S350与药物的比例需要达到1:4时药物结晶才彻底消失,而EL100-55与药物的比例达到1:2即已经可以完全抑制药物结晶,高分子材料在抑制药物结晶形成方面还是要优于无机材料。建立了 Caco-2细胞模型,初步考察了所制备的纳米骨架系统在Caco-2细胞模型中的摄取实验和跨膜转运实验,结果表明:在细胞模型中的结果与动物实验和释放实验基本一致,仍然以最优纳米骨架系统的跨膜性和摄取量最高。