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疼痛是关节炎的主要临床症状之一，控制疼痛是治疗关节炎一个相当重要的方面。尽管临床上多种药物可用于治疗关节炎性疼痛，但最合理有效的治疗药物与治疗方案仍处于不断探索之中。右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)与加巴喷丁(gabapentin，GAB)是两种新型镇痛药，研究表明DEX与GAB对神经痛、炎症痛及术后疼痛等多种病理性疼痛模型均有镇痛作用，但其镇痛机制尚不明确。
近年来的研究表明，脊髓胶质细胞在炎症或损伤后疼痛的发生发展过程中发挥重要的作用。实验室研究发现多种炎性痛的病理模型均出现脊髓胶质细胞的激活，而干预脊髓胶质细胞的功能可以减轻病理性疼痛。那么，脊髓胶质细胞是否也参与DEX与GAB的镇痛机制呢?
本研究采用完全氟氏佐剂(Complete Freund's Adiuvant，CFA)诱导的单关节炎(monoarthritis，MA)模型，运用伤害性热刺激的痛行为学测试、免疫荧光组织化学、免疫荧光共标、组织学染色以及蛋白质印迹方法，研究DEX与GAB对外周炎症诱发的热痛敏反应以及脊髓胶质细胞活化在其中的作用。主要结果如下：
1.大鼠踝关节致炎后第一天即出现稳定的热痛敏反应，并可维持5d。腹腔单次注射DEX(2.5、5、10、20μg/kg)或GAB(25、50、100、200 mg/kg)均可明显延长大鼠CFA致炎侧缩腿反射潜伏期(paw withdrawal latency,PWL)，且镇痛作用呈剂量依赖性增加。除20μg/kg的DEX外，其他剂量均不影响关节炎大鼠非致炎侧及关节炎假手术组致炎侧热刺激PWLs。关节炎大鼠连续注射DEX(10μg/kg)或GAB(100mg/kg)，致炎后第2天到第5天显著缓解炎症诱发的痛觉敏化，且对关节炎性疼痛有累积抑制作用。尽管单次注射低剂量的DEX(2.5μg/kg)或GAB(25 mg/kg)不能影响或仅能轻微延长关节炎大鼠致炎侧PWLs，联合DEX与GAB(2.5μg/kg+25 mg/kg，5μg/kg+50mg/kg)于给药后60min内显著逆转了CFA诱导的热痛敏反应，且低剂量的联合用药并不影响正常大鼠的运动功能。
2.伴随热痛敏反应的形成，大鼠踝关节致炎后脊髓胶质细胞表达上调，免疫组织化学结果显示：小胶质细胞标志物离子型钙结合受体分子-1(ionizedcalcium-binding adaptor molecule-1，Iba-1)在致炎第1天就明显上调，而脊髓背角胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP；星形胶质细胞标记物)免疫反应物质在关节炎第2天开始上调，两者均于第5天达到高峰。
连续应用10μg/kg的DEX于致炎后第5天可明显抑制炎症反应诱发的脊髓星形胶质细胞的活化，同时脊髓小胶质细胞表达有下降趋势。荧光免疫双标发现DEX发挥镇痛作用的主要作用靶点α2A肾上腺素受体(α2A-AR)在脊髓与星形胶质细胞、谷氨酸有共标，在背根神经节(dorsal root ganglion，DRG)与DRG肽类小细胞标降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)和非肽类小细胞标记物异凝集素B4(griffonia simplicifolia isolectin B4，IB4)有共标。
连续应用100 mg/kg的GAB于致炎后第5天明显抑制炎症诱发的脊髓小胶质细胞的活化，同时脊髓星形胶质细胞表达出现下降趋势。GAB发挥镇痛作用的主要作用靶点是 Ca2+通道的α2δ1亚基(Calcium channelvoltage-dependent alpha2 delta subunit1，CACNA2D1)，荧光免疫双标结果显示CACNA2D1广泛分布于脊髓背角浅层来自DRG的初级传入末梢和脊髓背角固有神经元。Fractalkine(也称CX3CL1)，是表达于神经元表面的一种趋化因子，可激活小胶质细胞。在脊髓，Fractalkine与CACNA2D1有共标，而它的受体CX3CR1则主要表达于脊髓小胶质细胞。
综上所述，本研究表明：
1.全身给予DEX、GAB可显著抑制CFA诱导单关节炎大鼠热痛觉敏化，且以1∶1量效关系联合应用DEX和GAB可协同对抗关节炎痛敏反应。
2.α2A-AR广泛分布于DRG和脊髓，在DRG其主要表达于小直径的DRG神经元，在脊髓其主要表达于背角星形胶质细胞、脊髓神经元和来自DRG神经元的初级传入神经末梢。在脊髓与DRG分布的α2A-AR可能共同参与了DEX对MA诱导的脊髓胶质细胞活化的抑制作用。
3. GAB抑制MA诱发的脊髓胶质细胞活化，可能是通过减少初级传入末梢及脊髓伤害性神经元中伤害性神经递质/神经调质的释放，进而调解胶质细胞的活性。