【摘 要】
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帕金森病（Parkinson’s disease,PD）是一种中老年人常见的、缓慢进展的神经退行性疾病。PD常见运动症状包括运动功能受损,运动缓慢,静止性震颤以及平衡障碍。PD的神经病理学特征是黑质（substantia nigra,SN）区多巴胺（dopamine,DA）能神经元的进行性丢失和纹状体内DA的耗竭。PD的发病机制与年龄老化、环境毒素、氧化应激和神经炎症等因素有关,但到目前为止PD发
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帕金森病（Parkinson’s disease,PD）是一种中老年人常见的、缓慢进展的神经退行性疾病。PD常见运动症状包括运动功能受损,运动缓慢,静止性震颤以及平衡障碍。PD的神经病理学特征是黑质（substantia nigra,SN）区多巴胺（dopamine,DA）能神经元的进行性丢失和纹状体内DA的耗竭。PD的发病机制与年龄老化、环境毒素、氧化应激和神经炎症等因素有关,但到目前为止PD发病过程中,SN区DA能神经元变性死亡的机制仍未明确。近年来,越来越多的证据表明PD患者和PD模型动物的中脑SN区铁含量升高,中脑SN区异常铁聚积会对DA能神经元造成损伤。大麻素2型受体（cannabinoid 2 receptor,CB2受体）在人和啮齿类动物的脑中都有表达。研究表明,激活胶质细胞中的CB2受体可以通过发挥抗炎作用对DA能神经元进行保护。最新研究发现,人和小鼠的SN区有酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase,TH）阳性神经元和CB2受体的共定位,但SN区DA能神经元上的CB2受体是否参与PD的发病过程不清。为探讨CB2受体参与PD发病的机制,本实验以6-OHDA单侧损毁的PD模型大鼠为研究对象,应用行为学、免疫荧光、免疫蛋白印迹（Western bolts）、铁染色等方法,观察CB2受体激动剂JWH133对PD模型大鼠的保护作用及可能机制。实验结果如下:1.免疫荧光双染观察到大鼠SN区TH阳性细胞和CB2受体阳性细胞共定位。2.与对照组相比,6-OHDA单侧损毁大鼠7d、14d、21d、28d后,颈部皮下注射盐酸阿扑吗啡（apomorphine,APO）,大鼠出现明显的对侧旋转行为（P<0.001）;与6-OHDA处理组相比,CB2受体激动剂JWH133共处理组,6-OHDA单侧损毁大鼠对侧旋转行为明显改善,28d旋转圈数降低最为显著（P<0.001）。3.与对照组相比,6-OHDA单侧损毁大鼠28d后,损毁侧SN区TH阳性神经元的数量明显降低（P<0.001）;与6-OHDA处理组相比,JWH133共处理组的6-OHDA单侧损毁大鼠损毁侧SN区TH阳性神经元明显增多（P<0.01）。4.与对照组相比,6-OHDA单侧损毁大鼠7d、14d、21d、28d的损毁侧SN区TH蛋白表达水平显著降低（P<0.001）;与6-OHDA处理组相比,JWH133共处理7d、14d、21d、28d的6-OHDA单侧损毁大鼠损毁侧SN区TH蛋白表达水平明显升高,差异有统计学意义;6-OHDA大鼠SN区TH蛋白表达水平随时间明显降低,JWH133共处理组与6-OHDA处理组TH蛋白表达的比值随时间明显升高。5.与对照组相比,6-OHDA单侧损毁大鼠28d损毁侧SN区铁染色阳性细胞数明显增多（P<0.001）;与6-OHDA处理组相比,JWH133共处理28d大鼠损毁侧SN区铁染色阳性细胞数明显减少（P<0.001）。6.与对照组相比,6-OHDA单侧损毁大鼠28d损毁侧SN区铁转出蛋白（ferroportin1,FPN1）蛋白表达水平降低（P<0.05）;与6-OHDA处理组相比,JWH133共处理组大鼠损毁侧SN区FPN1蛋白表达明显升高（P<0.05）。7.与对照组相比,6-OHDA单侧损毁大鼠28d损毁侧SN区环氧化酶-2（cyclooxygenase-2,COX-2）蛋白表达升高（P<0.05）;与6-OHDA处理组相比,JWH133共处理组大鼠损毁侧SN区COX-2蛋白表达降低（P<0.05）。上述结果表明:应用CB2受体激动剂JWH133能够改善APO诱导的6-OHDA单侧损毁PD模型大鼠的旋转行为,抑制6-OHDA单侧损毁大鼠损毁侧SN区DA能神经元的损伤,发挥神经保护作用。其机制可能与拮抗6-OHDA引起的FPN1表达下调和COX-2表达上调,抑制铁聚积,从而发挥抗炎作用或减轻铁中毒相关。本研究为了解CB2受体的生物学功能以及对PD的药物治疗提供了新的实验资料。
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