嘧啶是一类十分重要的含氮杂环化合物,其具有低毒、高效、作用方式独特等优点,基于其分子的设计、合成与生物活性研究已成为医药研究中一个十分活跃的领域,近些年来受到人们的广泛关注。尤其是在抗细菌和抗真菌领域。如磺胺嘧啶银、伏立康唑、氟胞嘧啶等药物治疗感染疾病已被广泛运用于临床。此外1,2,4-三唑作为重要的药效团常用于药物设计,其衍生物在抗细菌、抗真菌方面的研究取得了众多的优秀成果。本文基于嘧啶类化合物在国内外研究与开发现状,结合三唑片段在医药领域具有的独特优势,设计合成了一系列新型嘧啶唑类化合物,探索目标化合物的适宜反应条件,对他们的体外抗细菌、抗真菌活性进行了评估,运用紫外、荧光等波谱手段研究了化合物与小牛胸腺DNA、人血清白蛋白、离子的相互作用,初步讨论了化合物的结构与抗微生物活性的关系以及可能的抗菌机制与体内运输情况。主要工作总结如下：(1)α-三唑基查尔酮中间体的制备：以取代苯为原料,经Friedel-Crafts酰基化、三唑N-烷基化反应,高产率地得到三唑酮中间体31a-d,再与不同取代的芳香醛反应,快捷有效地制备了一系列α-三唑基查尔酮32a-j、33a-c、34a-c。(2)新型嘧啶三唑类化合物的制备：以α-三唑基查尔酮32a-j为起始原料,甲醇钠做碱,甲醇为溶剂条件下与盐酸胍、尿素、硫脲回流生成二氢嘧啶中间体a-b、36a-j，进一步用氯化亚铜催化脱氢得到目标化合物37a-b、38a-j。(3)探索了嘧啶唑类化合物的反应条件,得到了合成该类化合物的适宜条件。(4)用1HNMR、13CNMR, IR、MS和HRMS等现代波谱手段确证了合成的新化合物结构。并利用溶剂常温挥发法培养得到了中间体32a、32d、32e、32f、32g、33a、33c和目标化合物38f的单晶,用Brucker SMART衍射仪测试了其晶体结构,确认了它们的空间结构。(5)研究了中间体与目标化合物的体外抗细菌、抗真菌活性。结果表明,所合成的大多数三唑类化合物可有效抑制被测微生物的生长,部分目标化合物显示出与参考药物相当或更优的抑制能力。其中,对位氯取代的氨基嘧啶化合物38f对枯草芽孢杆菌(MIC=16μg/mL)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA,MIC=8μg/mL)表现出与优于氯霉素的抑制能力。此外,甲基取代的化合物38b对变形杆菌(MIC=32μg/mL)与大肠杆菌(MIC=16μg/mL)勺抑制活性活性与参考药物氯霉素相当。(6)初步构效关系研究表明,卤素的引入普遍提高了嘧啶唑类化合物的抗微生物能力；羟基与巯基的引入对化合物的活性帮助不大。(7)研究了目标化合物38f与小牛胸腺DNA、人血清白蛋白的相互作用研究：利用荧光光谱、紫外光谱等波谱手段研究了化合物38f与小牛胸腺DNA、人血清白蛋白的相互作用。通过与中性红(NR)相互竞争作用得到了化合物38f与DNA的作用方式是,38f嵌入DNA中。通过38f-HSA体系的荧光猝灭机理、结合位点数、结合常数、热力学参数等,推断出38f-HSA结合是自发进行的,主要作用力类型为特异性静电相互作用。(8)研究了目标分子38f与不同金属离子对人血清白蛋白竞争相互作用研究：利用荧光光谱,对目标分子与不同金属离子对人血清白蛋白竞争相互作用进行了研究。结果表明,除A13+离子外,其他测试离子与目标分子的竞争导致了血清白蛋白与药物的结合常数增大,从而增大了目标分子在血液中的游离浓度,缩短了它在血液中的储存时间和半衰期,进而增强它的抗微生物效能。本论文共合成48个化合物,其中新化合物40个,包括α-三唑基查尔酮中间体16个、巯基二氢嘧啶1个、羟基二氢嘧啶1个、氨基二氢嘧啶10个、巯基嘧啶1个、羟基嘧啶1个、氨基嘧啶10个。