人类表皮肿瘤主要包括脂溢性角化症、癌前病变(鲍温病及鲍温样丘疹病等)、基底细胞癌及鳞状细胞癌等。脂溢性角化症(SK)系一种良性增生性表皮肿瘤,甚少恶变。鲍温病(BD)又称原位鳞状细胞癌,属表皮内癌,鳞状上皮细胞呈高度不典型性增生,基底膜带完整；鲍温样丘疹病(BP)的病理组织学改变类似于鲍温病,但比鲍瘟病异形性小；二者均为癌前病变,有可能发展成鳞状细胞癌。基底细胞癌(BCC)是最常见的皮肤恶性肿瘤,由鳞状上皮基底细胞发生,癌巢主要由基底细胞样癌细胞构成,局部浸润至深层真皮组织,几乎不发生转移,呈低度恶性经过。鳞状细胞癌(SCC)主要由鳞状上皮发生,癌巢向下生长突破基底膜带并侵入真皮,呈不规则团块状或束条状,其恶性程度较基底细胞癌高,发展较快,破坏也较大,甚至出现全身性转移。迄今,肿瘤发生发展的机制尚未被完全阐明。近期有文献报道,肿瘤发生和发展与局部炎症反应,尤其是慢性、持续性炎症相关。多数情况下,人类肿瘤局部一般并不伴随有病原体感染,故内源性因子可能是启动肿瘤局部炎症反应的关键。其中,损伤相关的分子模式(DAMP)成为关注的热点.由于肿瘤细胞快速增殖,血液和氧气供应不足,以及机体抗瘤免疫所致细胞毒效应,均可导致肿瘤细胞坏死,从而释放某些细胞内组分,继而引发炎症应答。高迁移率族蛋白B1(HMGBl)是细胞核内DNA结合蛋白,在细胞坏死或某些炎症因子刺激下,HMGBl可被动或主动地释放至细胞外液,演变为重要促炎细胞因子,作为DAMP与Toll样受体4(TLR4)等结合,启动相关信号途径而激活核转录因子kB (NF-κB),诱导炎症因子的表达,促进细胞增殖并增强细胞抗凋亡作用。本课题以良性肿瘤、癌前病变、低度恶性及高度恶性肿瘤等表皮肿瘤为研究对象,观察HMGB1及其受体TLR4和NF-κB p65在不同表皮肿瘤组织中的表达,在此基础上分析彼此之间的相关性,探讨HMGB1-TLR4通路相关的炎症反应与人类表皮肿瘤发生发展的关系及可能的生物学意义。1.HMGB1在各表皮肿瘤组织中的表达及其意义免疫组化(IHC)检测显示：多种人类表皮肿瘤组织上皮细胞间隙可检出胞外HMGB1,而正常皮肤鳞状上皮细胞间隙基本未能检出HMGBl。IHC半定量计分评定结果的差异分析显示：脂溢性角化症组胞外HMGB1水平显著高于正常皮肤组(p<0.01)；脂溢性角化症中HMGB1水平与癌前病变及鳞状细胞癌相比无显著性差异。该实验结果提示：HMGB1可能是介导表皮肿瘤局部炎症反应的启动因子之一。2.TLR4在各表皮肿瘤组织中的表达及其意义免疫组化检测结果显示：多种人类表皮肿瘤组织病变上皮细胞均不同程度表达TLR4,以胞膜表达为主；脂溢性角化症及癌前病变组织中,TLR4主要表达于上皮基底细胞及棘细胞胞膜；基底细胞癌部分癌变上皮细胞膜可表达TLR4；鳞状细胞癌几乎全部癌变上皮细胞膜强表达TLR4；正常皮肤可见TLR4主要表达于鳞状上皮基底细胞膜。IHC半定量计分评定结果的差异分析显示：高度恶性鳞状细胞癌病变上皮细胞TLR4表达显著高于基底细胞癌、癌前病变、脂溢性角化症及正常皮肤上皮细胞,差异具有统计学意义(p<0.01)。该实验结果提示：TLR4信号通路可能参与表皮高度恶性肿瘤局部炎症反应。3. NF-κB p65在各表皮肿瘤组织中的表达及其意义免疫组化和Western blot检测显示：人类表皮肿瘤组织病变上皮细胞均表达p65,主要位于胞浆,胞核可见不同程度表达；正常皮肤鳞状上皮细胞核基本未见p65表达。IHC半定量计分评定结果的差异分析显示：病变鳞状上皮细胞核内p65水平均高于正常皮肤上皮细胞核；随良性增生、癌前病变、低度恶性至高度恶性演变过程,上皮细胞核p65水平逐渐升高,差异具有统计学意义(p<0.01)。该实验结果提示：随着肿瘤恶性变,肿瘤局部炎症反应亦逐渐增强。四、相关性分析IHC半定量计分Spearman’s秩相关分析显示：各表皮肿瘤组织及正常皮肤上皮细胞核p65表达与上皮细胞TLR4的表达呈极显著正相关性(p<0.01)。结论1.HMGBl-TLR4-NF-κB通路及其介导的炎症反应可能是参与人类表皮肿瘤组织发生、发展的重要机制之一。2.随着肿瘤恶性变,上皮细胞核p65水平逐渐升高,肿瘤局部炎症反应逐渐增强。3.HMGBl可能是介导表皮肿瘤局部炎症反应的启动因子之一。4.TLR4信号通路可能参与表皮高度恶性肿瘤局部炎症反应。5.NF-κB p65和TLR4在表皮高度恶性肿瘤中起到重要的作用,联合检测表皮肿瘤组织的上皮细胞核p65及上皮细胞TLR4对于表皮恶性肿瘤的诊断具有重要意义。