论文部分内容阅读
背景与目的:原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)是一种免疫介导的慢性胆汁淤积性肝病,其病因尚不明确。熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)是目前唯一被证实可延缓PBC进展并改善患者生存的药物,但约1/3患者对UDCA应答不佳,如何尽早发现这些无应答者并开展有效的联合治疗是PBC临床诊治中的难点。近年PBC的病因学研究发现维生素D系统的缺陷参与了PBC的发病,而基础研究也显示维生素D可调控自身免疫、胆汁淤积和肝纤维化等多个与PBC发生发展密切相关的病理生理过程,且与UDCA的药理作用存在潜在的协同性,提示维生素D在PBC中可能具有重要的临床意义。本研究的目的是探索PBC患者血清维生素D水平与疾病病情、UDCA应答和远期预后的相关性,以进一步明确维生素D与PBC发生发展的联系,并为解决UDCA应答评价及无应答者治疗的临床难题探索新的思路。方法:本研究纳入于我中心PBC生物样本库中冻存有治疗前血清样本,且随访超过一年的PBC患者98名,收集其基线、治疗一年后及长期生存的随访数据。UDCA应答情况采用巴黎-I和巴塞罗那标准进行评价,使用电化学发光法检测患者治疗前血清中的25羟维生素D(25-hydroxyvitamin D,25(OH)D)来确定维生素D水平。使用直线回归分析维生素D水平与基线各生化指标的相关性,使用单因素和多因素Logistic回归来分析与UDCA应答独立相关的基线指标,及通过生存分析来探讨维生素D缺乏对PBC远期预后的影响。结果:(1)98名PBC患者的平均血清25(OH)D水平为17.9±7.6 ng/m L,其中有56人(57%)低于20ng/m L,为维生素D缺乏。(2)25(OH)D水平随组织学分期增加而降低,晚期患者血清25(OH)D值显著低于早期期患者,分别为15.4±6.3 ng/m L和19.8±7.7 ng/m L,p<0.01。并且,晚期患者中伴有维生素D缺乏的比率也显著高于早期患者(74%vs.49%,p=0.038)。随着25(OH)D水平的升高,胆汁淤积相关指标碱性磷酸酶(Alkaline phosphatase,ALP)和胆红素逐渐降低,直线回归r值分别为-0.38和-0.37,p值均小于0.001;Mayo风险评分和谷草转氨酶也随着25(OH)D水平的升高而逐渐降低呈负相关,而白蛋白的值则逐渐升高与维生素D水平呈正相关。维生素D缺乏的患者ALP、胆红素、Mayo评分和国际标准化比值均高于维生素D充足的患者,白蛋白水平更低,且病理为晚期的比率更高。(3)治疗一年后,根据巴黎-I和巴塞罗那标准,分别有68.4%和62.2%的患者获得了较好的生化应答,这部分患者的基线维生素D水平要高于无应答者(巴黎-I标准:19.3±7.5 vs.14.8±6.4 ng/m L,p=0.005;巴塞罗那标准:19.7±7.7 vs.14.9±6.3ng/m L,p=0.002)。根据巴黎-I标准,治疗前即伴有维生素D缺乏的患者中,有41%无法获得生化应答,显著高于维生素D充足患者的19%(p=0.028)。多因素Logistic回归显示维生素D缺乏患者发生UDCA治疗应答不佳的风险是维生素D充足者的3.93倍(OR=3.93,95%CI=1.02-15.19,p=0.047),独立于极高ALP值、异常胆红素和病理晚期等;且25(OH)D每增加1ng/m L,患者发生UDCA不应答的风险约降低10%(OR=0.90,95%CI=0.81-0.99,p=0.026)。使用巴塞罗那标准进行UDCA应答评价获得的结果与上述一致。(4)长期随访结果显示,发生死亡等终点事件的患者基线维生素D水平更低(12.1±4.6 vs.18.4±7.6 ng/m L,p=0.023)。与维生素D充足者相比,基线时伴维生素D缺乏的患者长期生存情况较差(p=0.063)。并且,以患者基线维生素D状态和治疗后UDCA应答情况联合作生存分析显示:与维生素D充足和/或UDCA应答好的患者相比,基线时维生素D缺乏且治疗一年后UDCA应答不佳的患者生存最差。结论:PBC患者的维生素D水平与组织学分期及胆汁淤积程度呈负相关,基线维生素D缺乏是治疗后UDCA应答不佳的独立危险因素,且与患者的远期生存密切相关。我们的结果进一步表明维生素D系统的缺陷与PBC的发生发展联系密切,检测基线维生素D水平对评价患者疾病病情,和预测UDCA疗效及远期预后具有重要的价值,且补充维生素D或可作为UDCA应答不佳者联合治疗的新思路。