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目的: 应用基于1HNMR的代谢组学方法对糖尿病合并抑郁症大鼠前额叶、海马及下丘脑组织代谢物含量进行检测，并结合病理学实验结果综合探讨糖尿病合并抑郁症的发病机制，寻找与其发生发展相关的生物标志物与代谢调控网络。 材料与方法: 将26只Wistar大鼠随机分成2组，糖尿病合并抑郁症组(DD)及正常对照组(CON)。DD组采用一次性腹腔注射链脲佐菌素(STZ)64mg/kg诱导糖尿病形成，Con组大鼠则予等量柠檬酸缓冲液。在此基础上，DD组采用28天慢性不可预见性轻度应激(CUMS)方法制备糖尿病合并抑郁症大鼠模型。此后，利用Open-field及Morris水迷宫实验对大鼠行为学变化进行分析。取材后，一部分组织用于免疫组化染色，测定两组大鼠前额叶、海马及下丘脑的星形胶质细胞内胶质原纤维酸性蛋白（GFAP），谷氨酸脱羧酶(GAD)，谷氨酰胺酶(GLS)及谷氨酰胺合成酶(GS)的表达，其余用于高分辨磁共振波谱研究代谢物变化。 结果: 1.大鼠生物学特性 与CON组相比，DD组大鼠血糖明显升高（＞33.3mol/L），28天慢性应激处理后DD组大鼠体重明显下降(P＜0.01)，并出现进食及饮水量增加，明显消瘦，毛色晦暗，二便增多，精神萎靡，反应迟钝。 2.行为学实验结果 28天CUMS处理后，Open-field实验中DD组大鼠总路程、活动时间及活动次数均减少(P＜0.05)，在Morris水迷宫空间探索实验中，DD组大鼠站台穿越次数明显减少(P＜0.05)。此两项结果表明DD组大鼠已经表现出明显的认知及记忆功能障碍。 3.免疫组化染色结果 DD组大鼠前额叶、海马及下丘脑星形胶质细胞内胶质原纤维酸性蛋白表达增多，谷氨酰胺合成酶表达降低，谷氨酰胺酶表达增加，前额叶谷氨酸脱羧酶表达增加（以上P＜0.05），共同提示了谷氨酸-谷氨酰胺-γ氨基丁酸循环失衡。 4.两组大鼠各脑区代谢物变化 与CON组相比，DD组大鼠前额叶中谷氨酸(Glu)、谷氨酰胺(Gln)、N-乙酰天门冬氨酸(NAA)、肌酸(Cre)、胆碱化合物(Cho)、天冬氨酸(Asp)、甘氨酸(Gly)下降，乳酸(Lac)、牛磺酸(Tau)升高;海马丙氨酸(Ala)、Glu、Gln、NAA、Cre、Cho下降，Lac、Tau、肌醇(m-Ins)升高;下丘脑γ氨基丁酸(GABA)、NAA、Ala、Glu、Gln、Cho、Gly、Asp下降，Lac升高（以上P＜0.05）。 结论: 1.利用一次性腹腔注射STZ联合28天适当的CUMS方法可成功建立糖尿病合并抑郁症大鼠模型。 2.谷氨酸-谷氨酰胺-γ氨基丁酸循环障碍在糖尿病合并抑郁症脑损伤中发挥重要作用。 3.糖尿病合并抑郁症发病机制可能与其脑内能量代谢及氨基酸神经递质代谢紊乱密切相关。