目的结肠定位给药系统主要包括pH依赖型、时滞型和酶触发型给药系统,是药剂学研究的一个热点。由于消化道的pH值及药物运转时间容易受食物、疾病等因素的影响,导致pH依赖型和时滞型给药系统定位性差,而酶触发型受pH值及药物运转时间影响较小,故酶触发型给药系统受到广泛的重视。本研究以鞣酸小檗碱为模型药物,采用多层包衣的方法,将鞣酸小檗碱制成pH依赖和酶降解相结合的结肠定位给药系统,使药物在结肠定位释放。方法本课题利用壳聚糖在小肠溶胀而不溶解、在结肠可被特异酶降解的特点,以壳聚糖和丙烯酸树脂(Ⅱ和Ⅲ)为包衣材料包衣,制备口服鞣酸小檗碱结肠定位包衣片,并对其体外释放进行研究。本试验以溶出度为评价指标,筛选适当的技术来增加鞣酸小檗碱的溶解度;将不同的填充剂、崩解剂、润滑剂均匀混合,压片,以崩解时限作为考察指标进行处方设计和优化。酶降解材料的筛选:分别以果胶、瓜尔豆胶、壳聚糖为包衣膜材料,制备鞣酸小檗碱包衣片,以释放度为指标,选择适宜的酶降解包衣材料。最终选择壳聚糖为酶降解包衣材料。壳聚糖包衣膜单因素考察:以包衣片在pH6.8模拟小肠液中(5h)和pH7.6的模拟结肠液中(7h)的释放度为指标,考察壳聚糖浓度(1%、1.5%、2%)、包衣增重(1.5%、3%、5%)、增塑剂种类(邻苯二甲酸二乙酯、1-2丙二醇、丙三醇)、增塑剂用量(10%、20%、30%)对释放度的影响。对影响较大的因素进行正交试验,考察壳聚糖包衣膜的最优处方。以丙烯酸树脂(Ⅱ和Ⅲ)为肠溶层包衣材料,考察不同包衣增重(2%、3%、4%、5%)的包衣片(内层包壳聚糖衣层)在模拟胃液、肠液及结肠液中的溶出度,本文以紫外分光光度法测定鞣酸小檗碱结肠定位包衣片的释放度。分别得到了鞣酸小檗碱在人工胃液、人工小肠液、人工结肠液中的标准曲线。结果分别考察鞣酸小檗碱-PVPK30质量比为1:3、1:4、1:5、1:6、1:7的固体分散体,以溶出度为考察指标,最终确定鞣酸小檗碱-PVPK30的质量比为1:3;经正交设计试验考察,以微晶纤维素为填充剂、以交联PVP(10%)为崩解剂,再加入2%的滑石粉制得片芯,其崩解效果最佳,故采用此处方制备片芯。经单因素考察发现,壳聚糖包衣增重,增塑剂用量及片芯崩解剂的用量对释放度影响较大。以上述三因素,取三水平进行正交试验设计,确定壳聚糖层包衣增重为5%,片芯崩解剂的用量为10%,增塑剂丙三醇的用量为20%。对肠溶层考察结果显示在包衣增重达到3%后,其对包衣片的释放度影响不大,因此确定肠溶层包衣增重为3%。其在人工胃液中的标准曲线为:A人工胃液=0.0232C-0.0008,r=0.9997,线性范围:0.25-10μg/ml;在人工小肠液中的标准曲线为: A人工小肠液=0.0243C+0.0172,r=0.9993,线性范围:6 ~18μg/ml;在人工结肠液中的标准曲线为:A人工结肠液2=0.0242C+0.0023,r=0.9994,线性范围:2-32μg/ml。日内、日间精密度良好,回收率符合要求,可用于鞣酸小檗包衣片释放度的测定。体外释放度试验显示,最佳处方能保证药物在人工胃液和人工小肠液中释放度小于10%,而在人工结肠液中7h释放85%以上。结论本试验研制的pH依赖与酶降解相结合的口服结肠定位给药系统,经体外释放度试验证明该包衣片能够满足药物溶出和精确定位到结肠的要求。该包衣片不仅制备工艺简单,而且可避免药物的首过效应,与灌肠剂相比提高了病人的依从性,是一种优良的结肠定位新剂型。因此,本研究采用壳聚糖和聚丙烯酸树脂为包衣材料制备鞣酸小檗碱结肠定位包衣片的方法可行。