【摘 要】
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【目的】上皮性卵巢癌有发病率高、早期不易就诊诊断、复发及耐药发生率高等特点,现已成为女性肿瘤的第五大杀手。卵巢癌的一线治疗是初次减瘤术与铂类为基础的化疗结合。而目前批准用于卵巢癌的PARP抑制剂已有三种。他们可用作BRCA突变的复发性卵巢癌患者的后线治疗以及卵巢癌的维持治疗,其中尼拉帕利的维持治疗既可用于BRCA突变人群,又可应用于没有BRCA突变的患者。然而对于靶向药的耐药性和机制研究,目前讨论
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【目的】上皮性卵巢癌有发病率高、早期不易就诊诊断、复发及耐药发生率高等特点,现已成为女性肿瘤的第五大杀手。卵巢癌的一线治疗是初次减瘤术与铂类为基础的化疗结合。而目前批准用于卵巢癌的PARP抑制剂已有三种。他们可用作BRCA突变的复发性卵巢癌患者的后线治疗以及卵巢癌的维持治疗,其中尼拉帕利的维持治疗既可用于BRCA突变人群,又可应用于没有BRCA突变的患者。然而对于靶向药的耐药性和机制研究,目前讨论的较少。LRRC15是LRR超家族的成员,它是由15个富含亮氨酸的重复序列组成的一种Ⅰ型跨膜蛋白。以往研究表明LRRC15在多种肿瘤组织中高表达,而在相应正常组织中低表达。这种差异表达可能参与促进乳腺癌、骨肉瘤等的进展和转移,目前LRRC15在卵巢癌中的影响尚不明确。本研究将探讨LRRC15在卵巢癌中的表达以及LRRC15对卵巢癌细胞及卵巢癌PARP抑制剂耐药细胞的影响。【方法】通过挖掘TCGA数据库以及GTEx数据库中关于卵巢浆液性囊腺癌的数据,得到LRRC15在不同组织中的表达,进而对结果富集分析,同时通过KMplot及TCGA数据库分析得到LRRC15与卵巢癌患者预后的关系。用Western blot和RT-q PCR验证上述数据。用慢病毒转染细胞使得细胞敲减或过表达LRRC15。建立卵巢癌细胞奥拉帕利耐药株来模拟卵巢癌病人对PARP抑制剂的耐药。用划痕实验、克隆形成实验以及transwell侵袭实验验证LRRC15对卵巢癌细胞的影响。根据数据库筛选出与LRRC15相关的miRNA并验证。最后在裸鼠卵巢原位成瘤来观察敲减LRRC15对卵巢癌和卵巢癌奥拉帕利耐药细胞的作用。【结果】(1)LRRC15存在差异表达,其在卵巢癌中高表达,并且LRRC15的表达与预后相关;(2)LRRC15可能在高级别浆液性卵巢癌中高表达,在透明细胞癌中则低表达;(3)LRRC15高表达促进卵巢癌细胞的侵袭和转移;(4)建立了CAOV3-OR和OVCAR8-OR这两株卵巢癌奥拉帕利耐药细胞;(5)降低LRRC15表达可使卵巢癌细胞对奥拉帕利的敏感性增高;(6)LRRC15可能通过调节miR-146a-5p从而参与卵巢癌细胞PARP抑制剂耐药的过程。
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