胃癌(gastric cancer)是全球非常常见的消化道恶性肿瘤之一。目前针对胃癌的化疗药物为奥沙利铂,其治疗作用显著并已逐步取代上一代的经典化疗药物顺铂。但不可否认的是,化疗药物在对病灶区域产生作用的同时也对患者体内其他脏器产生了较为严重的毒副作用,并且不能持续对病灶产生杀伤作用,因此患者的生存率并没有发生明显的提高。研制出能够长时间起效,并能针对病灶部位作用的制剂成为了研究热点。本项目致力于研究奥沙利铂长效靶向脂质体对胃癌的治疗作用。脂质体(liposomes)是磷脂通过疏水缔合作用形成的一种类脂分子。脂质体将药物包裹于其类脂双分子层内。脂质体制备工艺简单且增强了药物在体内的稳定性。当脂质体加入长效或靶向片段时可增加药物在体内的作用效果。长效片段聚乙二醇(PEG)使脂质体不易被血液中的网状内皮系统识别以延长脂质体在血液中的循环时间。除此之外,因胃癌细胞表面雌素受体表达量相对于正常组织高,故在脂质体表面链接靶向片段雌酮(ES)可增加脂质体与癌细胞的亲和力。本论文研究奥沙利铂脂质体的制备方法,通过采用薄膜水化法制备脂质体得到具有靶向型的稳定脂质体,包括普通脂质体(L-OXA)、靶向脂质体(ES-L-OXA)、长效脂质体(SSL-OXA)以及长效靶向脂质体(ES-SSL-OXA)。对制备的各脂质体的包封率、载药量、Zeta电位、PDI以及电镜等脂质体的表征进行了进一步研究。实验结果表明奥沙利铂脂质体包封率在46%~50%之间,载药量为3%~4%,经测定奥沙利铂长效靶向脂质体电荷为-28.13±0.21mV,其PDI值为0.162±0.007,证明分散性良好。在研究其抗肿瘤作用中,体外进行了细胞毒实验,取游离奥沙利铂以及四种奥沙利铂脂质体制剂以浓度范围为1~100μg/ml进行给药,并于不同时间点检测细胞的存活情况,实验结果表明药物对细胞的杀伤作用成时间-剂量依赖性,且长效靶向脂质体显示出较好的效果。体外摄取实验结果表明细胞对脂质体在2h时摄入量达到最高,并且在3h细胞内脂质体含量仍较多,证明脂质体在细胞内能够起到较长时间的治疗作用,且长效靶向脂质体因其具有靶向性故相较于其他三种脂质体效果更优。本实验选用多种抑制剂与细胞共同孵育最终确定奥沙利铂长效靶向脂质体是通过雌激素受体介导的内吞作用进入细胞。同时也可以依赖小窝蛋白介导的内吞和巨包饮作用进入细胞。本项目通过体内抗肿瘤实验得出奥沙利铂长效靶向脂质体可对肿瘤产生良好的抑制作用以及治疗作用。以上实验结果表明,通过薄膜水化法所制备的奥沙利铂长效靶向脂质体经过表征、靶向性及抗肿瘤实验后,表明其作为奥沙利铂新剂型具有较大的发展空间,同时也为胃癌的临床治疗提供了新的思路。