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研究目的：1)探讨经肝动脉化疗栓塞术联合放射治疗(trans-arterial chemoemoli-zation+ Radiotherapy, TACE+RT)与肝动脉化疗栓塞术(TACE)对比治疗中晚期肝癌的有效性和安全性；2)探索引发放射性肝损伤(radiation induced liver damage, RILD)的潜在机制和靶点,及其相关信号通路改变的关键靶点。研究方法：1)回顾性分析本研究中心2012年1月到2013年6月75例中晚期原发性肝癌并接受TACE+RT(25例)或单纯TACE(50例)治疗患者的临床疗效；2)体内试验：雄性SD大鼠48只,随机分为模型组(24只)和对照组(24只)。模型组大鼠均给予右侧半肝6MV的X线单次30Gy照射,对照组予以相同方式假照射,于照射后3天、5天、10天随机抽取模型组大鼠6只,对照组6只,检测血清AST、ALT、ALP、TB、DB的变化情况；HE染色和Masson染色法进行大鼠放射性肝损伤组织学分析,免疫组化分析放射性肝损伤细胞因子和生长因子表达情况；3)体外实验：以不同剂量6 MV X射线(0、10和20Gy)照射大鼠肝星状细胞系HSC-T6,并用PI3K/Akt信号通路特异性抑制剂LY294002处理48h后,流式细胞术(FCM)检测细胞凋亡率；酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测细胞上清液转化生长因子β1(TGF-β1)的浓度；RT-PCR检测Akt及平滑肌激动蛋白(α-SMA)的]mRNA表达量；Western blot检测p-Akt的表达量。结果：1)随访75例HCC患者,根据治疗方法分为联合组与单独TACE组。单独TACE组50例,中位生存时间为7个月；联合组25例,中位生存时间为13个月,绘制Kaplan-Meier生存曲线并进行log-rank检验表明联合组与单纯TACE组时间比较差别具有统计学意义(χ2=28.72,P<0.05)；2)体内实验：在照射后第3天、5天、10天,模型组大鼠血清AST、ALT、ALP、TB、DB均逐渐升高,明显高于对照组。HE及Masson染色显示辐射诱导肝脏急性损伤大鼠肝血窦周围胶原纤维较对照组生成明显。免疫组化显示：随照射后观察时间的延长TGF-β1、α-SMA、p-Akt (S473)的表达逐渐增强,经过IPP分析差异具有统计学意义(P<0.000)；3)体外实验：FCM结果显示,与对照组比较,10和20Gy组细胞的凋亡率随照射剂量的增加而增加(t=8.43,11.63,P<0.05)；与单纯照射组比较,相同照射剂量加抑制剂组细胞的凋亡率降低(t=8.09,4.89,P<0.05)。ELISA法结果显示,与对照组比较,10和20Gy组细胞分泌TGF-β1的量随照射剂量的增加而增加(t=11.51,19.02,P<0.05)；与单纯照射组比较,相同照射剂量加抑制剂后细胞分泌TGF-β1的量降低(=6.17,10.04,P<0.05)。RT-PCR检测Akt及α-SMA的表达量结果显示,与10Gy组比较,20Gy组Akt及α-SMA的表达量增加(t=4.89,7.80,P<0.05),10Gy+LY294002组Akt及α-SMA的表达量降低(=13.66,15.11,P<0.05)；与20Gy组比较,20Gy+LY294002组Akt及α-SMA的表达量降低(=6.20,6.85,P<0.05)。Western blot检测β-Akt的表达量显示,与对照组比较,10和20Gy组细胞β-Akt的表达量随照射剂量的增加而增加(t=5.74,31.23,P<0.05)；与单纯照射组比较,相同照射剂量加抑制剂组β-Akt的表达量降低(t=10.34,23.84,P<0.05)。结论：对于中晚期原发性肝癌TACE+RT联合治疗优于TACE单独治疗。在单次大剂量辐射导致急性放射性肝脏损伤过程中,伴随肝脏星状细胞的活化,TGF-β1分泌增加及PI3K/Akt信号通路的活化,其机制可能与PI3K/Akt信号通路的激活有关,PI3K/Akt信号通路有可能成为治疗放射性肝损伤的潜在靶点。