基于菁染料光敏感纳米粒子的构建及在肿瘤治疗中的应用

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由特定波长的光触发的癌症精准治疗手段主要包括光控释药型纳米系统、光热治疗以及光动力治疗。在光控释药型纳米系统中,光敏感分子主要为紫外光触发,其波长较短、渗透性差以及对组织易造成光损伤。菁染料具有近红外吸收和高摩尔消光系数,可作为光热制剂。在基于菁染料的光热治疗纳米系统中,菁染料的光稳定性差、光热转换效率低以及无机纳米载体的生物相容性和生物降解性差,限制了其进一步的临床应用。因此,设计具有高性能的光敏感纳米系统具有重要意义。在微酸性条件下,羟基磷灰石(HAP)降解为磷酸盐,具有良好的生物安全性。本文利用HAP负载化疗药物阿霉素(DOX),引入光敏感分子菁染料(Cy)以及聚乙二醇(PEG),构建了一例具有良好生物相容性的纳米载药系统(HAP@DOX-Cy-PEG)。在红光照射下,Cy通过区域选择性光氧化多烯裂解,PEG链分离。HAP@DOX-PEG的水合粒径由414 nm降低至178 nm,提高了DOX的癌细胞摄取效率和肿瘤渗透能力。为解决HAP药物负载率低的问题,本文利用介孔二氧化硅(SiO2)构建了一例具有孔-帽结构的纳米载药体系(SiO2@DOX-Cy-PEG)。该纳米载药系统的药物负载率为25.1%。PEG链作为帽子结构有效阻止药物提前泄露。在光照条件下,该纳米载药体系脱PEG去屏蔽加速释放DOX,诱导更多的细胞凋亡以及有效抑制小鼠肿瘤的生长。为提高菁染料的稳定性和光热性能,本文利用羧基菁染料与Cu2+配位自组装,进一步通过静电作用引入透明质酸(HA),构建了一例具有光热与化动力联合治疗的有机纳米制剂(HA@Cy-Cu)。该纳米粒子具有较高的光稳定性和光热转换效率(42.3%)。在癌细胞中,纳米粒子中的Cu2+被谷胱甘肽还原为Cu+,进一步与过氧化氢生成羟基自由基造成氧化损伤。经尾静脉注射,纳米粒子通过HA主动靶向至小鼠肿瘤部位,光热与化动力联合治疗使小鼠肿瘤完全消融。为提高菁染料的光热性能以及降低化疗药物的毒副作用,本文设计了一例H-聚集增强型PTT和程序性低氧激活化疗分子偶联物Cy-azo。由于化疗药物的引入,Cy-azo分子H-聚集的能力增强,使其具有较高的光热转换效率(39.3%)。在肿瘤低氧微环境,触发抗癌药物氮芥释放,降低了化疗药物的毒副作用。经聚合物片段包裹,由于染料分子H-聚集体的高稳定性,纳米粒子(Cy-azo NPs)的光热转换效率升高至56.1%。经尾静脉注射,Cy-azo NPs通过被动靶向至肿瘤区域,光热与化疗联合治疗使小鼠肿瘤完全消融。
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