研究背景慢性乙型肝炎是一个严重的公共卫生问题。随机对照试验的Cochrane系统评价是评价干预措施疗效的金标准,它为临床实践提供最佳的循证医学的证据,并为临床科研提供明确的方法学指导。临床实践指南是临床实践和管理的最优化共识,随着新的治疗药物的推出,临床实践指南也随之更新,但仍然缺乏中医药治疗慢性乙型肝炎临床疗效的证据。研究目的应用循证医学系统评价的方法,为甘草类制剂和叶下珠属治疗慢性乙型肝炎的临床应用提供循证医学的证据,并通过系统评价的研究,探讨当前慢性乙型肝炎的临床试验研究存在的方法学问题,并归纳肝病领域临床试验设计的原则。研究方法运用文献检索的方法进行全而和系统地检索,研究纳入的试验类型为随机对照临床试验,研究对象为慢性乙型肝炎患者,干预措施分别为为甘草类制剂(强力宁、强力新、甘利欣、复方甘草酸苷/甜素、美能)和叶下珠属(单味叶下珠和复方叶下珠),对照措施为安慰剂或不治疗,联合用药也予以纳入,系统评价研究的主要结局指标为所有原因的病死率、慢性乙型肝炎相关的发病率和病死率、严重或非严重不良反应和生存质量,次要结局指标也即替代指标为治疗结束后血清HBsAg阳性的患者数、血清HBV DNA阳性的患者数、血清HBeAg阳性的患者数、未发生血清HBeAg/anti-HBe转换的患者数以及发生肝组织学进展的患者数。系统评价研究的开展遵循已发表的研究方案,并参考Cochrane手册开展系统评价的研究。依据Cochrane手册和Cochrane (?)肝胆病组推荐的6条风险评估的方法(随机序列的产生、随机隐藏、自法、不完整数据报告、选择性结局报告和其它偏倚如样本量计算等)对纳入的随机对照临床试验的方法学质量进行评估,只有6条都评估为恰当时该临床试验才会被评估为低风险的临床试验。应用相对危险度和95%的可信区间对干预措施的效应进行测量,应用Ⅰ平方评估研究之间的异质性,根据研究间的异质性大小选择固定效应模型和随机效应模型,应用试验序列分析控制随机误差。研究结果电子检索资料库包括Cochrane肝胆病组试验注册资料库、Cochrane图书馆对照试验注册资料库(CENTRAL), MEDLINE, EMBASE, Science Citation Index Expended,中国生物医学期刊数据库(CBM),中国期刊全文数据库(CNKI),中文科技期刊数据库(VIP), TCM在线数据库和万方数据库。所有以上电子数据库皆从其建库日期开始检索,直到2010年10月。没有语言限制。在甘草类制剂治疗慢性乙型肝炎的系统评价，共纳入29篇比较甘草类制剂(强力宁、甘利欣和美能)联合抗病毒药物和单独应用抗病毒药物的随机对照试验,联合应用抗病毒药物有α干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯、胸腺肽、阿糖腺苷以及传统治疗。没有比较甘草类制剂与安慰剂或空白对照的随机对照试验。所有试验均为低质量的试验。关于主要结局指标,没有试验报告病死率或慢性乙型肝炎相关的发病率和病死率和生活质量,没有试验报告严重的不良反应,6篇试验分别报告了治疗组与对照组发生不良反应的例数,meta分析的结果显示组间没有统计学差异(RR 0.89;95%CI 0.78 to 1.02,P:0.11;I2=30%)。关于次要结局指标,甘草类制剂与抗病毒药物联合与单独应用抗病毒药物比较,对于血清HBsAg清除没有显著性疗效(RR 0.98;95%CI 0.95 to 1.01,P=0.11;I2=31%):对于清除血清HBVDNA具有显著性疗效(RR 0.81;95%CI 0.68 to 0.96,P=0.01;I2=95%)；对于血清HBeAg阴转差异具有显著性统计学意义(RR 0.82；95% CI0.71 to 0.94,P=0.004;I2=91%)；对于血清HBeAg/anti-HBe转换,组间差异没有统计学意义(RR 0.89；95% CI 0.78 to1.02,P=0.11；I2=30%)。没有试验报告发生肝组织学进展的患者数。在叶下珠属治疗慢性乙型肝炎的系统评价中,共纳入16篇试验,治疗组患者接受叶下珠或联合治疗,联合治疗药物包括α干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯、胸腺肽、阿糖腺营以及传统治疗。1篇试验比较了叶下珠与安慰剂,15篇试验比较了叶下珠联合抗病毒药物与单独应用抗病毒药物。12篇报告应用叶下珠单味药制剂,4篇报告应用复方叶下珠制剂,只有1篇试验报告了叶下珠的产地和品种。所有试验均为低质量。关于主要结局指标,没有试验报告主要结局指标病死率、慢乙肝相关的发病率和病死率和生活质量,2篇试验分别报告了治疗组与对照组发生不良反应的患者例数,meta分析的结果显示组间没有统计学差异(RR 1.04;95% CI O.66 to 1.63,P=0.86;I2=0%).关于次要结局指标,Meta分析的结果显示,叶下珠与抗病毒药物联合与单独应用抗病毒药物比较,对于血清HBsAg清除没有显著性疗效(RR 0.95;95% CI 0.90 to 1.00,P=0.07;I2=0%):对于清除HBV DNA具有显著性疗效(RR 0.69;95% CI 0.52 to 0.91,P=0.008;I2=71%)；对于血清HBeAgl阴转具有显著性疗效(RR 0.70;95% CI 0.60 to 0.81,I2=68%);1篇试验比较了叶下珠与安慰剂,结果显示,对于血清HBeAg/anti-HBe转换叶下珠与安慰剂比较,无论治疗结束(0.95；95%CI 0.73 to 1.25,P=0.74),7篇试验比较了叶下珠联合抗病毒药物与单独使用抗病毒药物,meta分析的结果显示,对于血清HBeAg/anti-HBe转换叶下珠与抗病毒药物联合优于抗病毒药物单独使用,其差异具有统计学意义(RR 0.77;95% CI 0.63 to 0.92,P=0.005;I2=78%),没有试验报告发生肝组织学进展的患者数。TSA的结果支持叶下珠属与抗病毒药物联合对于血清HBeAg阴转和血清HBeAg/anti-HBe转换的疗效,说明研究避免了随机误差的影响,但研究结果因系统误差的影响而无法得到可靠的结果。研究结论Cochrane系统评价的结果显示,甘草类制剂和叶下珠属目前尚无确切的治疗慢性乙型肝炎疗效和安全性的证据,这两种中药制剂的临床应用和推广亟需高质量的随机对照临床试验的证据来证实。当前中医药治疗慢性乙型肝炎的临床试验存在一系列方法学的缺陷和问题。未来的临床试验需完善方法学方面的实施和报告,结局指标的选取应关注临床相关的结局指标,以及有利于突出中医药突出优势的结局指标。