水疱性口炎(VS)是由水疱性口炎病毒(VSV)感染而引起的一类急性、高度接触性传染病。水疱性口炎病毒作为弹状病毒科、水疱病毒属成员之一,能够感染牛、马、猪等家畜,同时也可以感染啮齿类动物。VSV感染后可以在口唇等部位形成水泡。该病本身虽然很少直接导致患畜死亡,但由此引发的继发性感染会给畜牧经济带来严重的损失。此外,水疱性口炎也是一类人兽共患性传染病,VSV可在人群中传播,患者一般具有流感样症状。鉴于水疱性口炎的公共卫生学意义而开展对VSV致病机制的研究将有助于该疫病的防控与治疗。筛选与VSV侵染进程相关的宿主因子是探索VSV致病机理的重要研究方向。组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)是一类表观修饰酶,主要参与细胞内染色体的结构修饰和基因的表达调控等进程。HDAC3的主要功能是催化组蛋白发生去乙酰化,维持细胞的表观遗传修饰谱;也可以修饰非组蛋白,调控细胞内的炎性信号通路。本研究发现,以小分子抑制剂RGFP966对HDAC3进行功能性阻断可抑制VSV的复制增殖,通过小RNA干扰的方法对Hdac3进行基因沉默亦可限制病毒复制增殖。不仅如此,在细胞内过表达Hdac3则可促进该病毒的复制。上述结果提示,HDAC3可以促进VSV复制增殖。本研究还发现,在VSV感染的情况下,Hdac3基因沉默可以对干扰素刺激基因(ISG)及进行差异性调节。Ifnb1、Ifih1及Irf3等基因在Hdac3沉默后发生下调,而Mx1、Ifi44、Ifi35及Irf7等基因则发生上调。提示上述干扰素刺激基因受HDAC3的调控模式可能与VSV的复制存在重要关联。因此,本研究通过小RNA干扰的方法转染细胞,建立Mx1沉默细胞系后发现,Mx1基因沉默可以使得VSV的转录及复制水平发生显著上调。上述结果表明,对HDAC3进行抑制或沉默可能通过调控Mx1的表达来阻止VSV复制增殖。转导蛋白(β)样1X连接受体1(TBL1XR1)是一种重要的转录调节因子,调控基因的转录进程。TBL1XR1也是一种进化上较为保守的蛋白,在各个物种之间具有高度的同源性。可以作为整合亚基与NCoR(核受体辅阻遏物)、SMRT(视黄酸和甲状腺激素受体的沉默介质)及HDAC3等因子形成共抑制复合物,调控基因转录。TBL1XR1及其复合体将未结合配体的核受体(NR)或其他转录调节性因子(TF)招募到基因的启动子调控区,抑制基因的转录。设计并建立Tbl1xr1表达沉默的细胞系后感染VSV,结果表明Tbl1xr1基因沉默能显著抑制VSV的转录与复制。综上所述,本研究发现阻断或沉默宿主因子HDAC3后VSV的复制增殖显著下降,表明HDAC3在VSV的致病进程中发挥了重要作用。上述作用可能与HDAC3对干扰素刺激基因的调控密切相关,Mx1的受控上调是VSV受抑制的原因之一。不仅如此,本研究发现对胞核内与HDAC3相关的TBL1XR1蛋白进行沉默抑制也可以限制VSV复制,表明HDAC3对VSV的促进作用很可能是通过其在胞核内的共抑制复合物起作用。该研究的发现不仅为揭示VSV在表观水平上的致病机理奠定了理论基础,也对VS的疫病防控起到一定的指导作用。