【摘 要】
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研究目的:双打击淋巴瘤（DHL）是弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的一种特殊亚型,MYC、BCL-2或BCL-6的染色体重排是其独特的生物学特性。DHL患者对现在的一线R-CHOP化疗方案不敏感并且通常预后不良,强烈化疗方案在一定程度上提高了 DHL无进展生存期,但是DHL预后仍然差于其他DLBCL。此外,强烈化疗还会带来较严重的毒副作用,增加患者治疗相关死亡率。因此,寻找有效、安全的治疗策略是
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研究目的:双打击淋巴瘤（DHL）是弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的一种特殊亚型,MYC、BCL-2或BCL-6的染色体重排是其独特的生物学特性。DHL患者对现在的一线R-CHOP化疗方案不敏感并且通常预后不良,强烈化疗方案在一定程度上提高了 DHL无进展生存期,但是DHL预后仍然差于其他DLBCL。此外,强烈化疗还会带来较严重的毒副作用,增加患者治疗相关死亡率。因此,寻找有效、安全的治疗策略是治疗DHL患者急需解决的问题。研究表明PIKfyve抑制剂对非霍奇金淋巴瘤（NHL）有较好的杀伤作用,但是对DHL的疗效尚不明确。HZX-02-059-01是双靶点抑制剂,能同时抑制两个突出的功能性靶点PIKfyve和tubulin,本研究以HZX-02-059-01为研究对象,探究其对DHL的杀伤作用及作用机制,以期为DHL的治疗提供新的思路和方向。研究内容:本实验以DHL细胞株WILL-2、LR、TMD8为研究对象,探讨双靶点抑制性化合物HZX-02-059-01 对DHL的杀伤作用和分子机制。使用Cell-counting kit 8实验验证了 HZX-02-059-01对DHL显著的增殖抑制作用,处理 WILL-2、LR、TMD8 细胞 72H 后 IC50分别为 106.9 nMol/L、186 nMol/L、257.7 nMol/L;HZX-02-059-01可以诱导不依赖caspase途径的细胞死亡产生,诱导DHL细胞产生巨泡式死亡;Western Blotting检测发现HZX-02-059-01 可下调PIKfyve/mTOR/TFEB 通路和下调 C-MYC 表达;细胞周期实验发现HZX-02-059-01能将DHL细胞阻滞在G2/M期;此外,HZX-02-059-01还可以通过降低PD-L1和CD47的表达来避免DHL细胞的免疫逃逸。体内实验进一步证实HZX-02-059-01对DHL的杀伤作用。研究结论:本研究结果表明HZX-02-059-01在体内外对DHL具有显著的杀伤作用,其机制可能是诱导DHL细胞产生巨泡式死亡、下调MYC并影响其细胞周期分布;此外,HZX-02-059-01还可能通过降低PD-L1和CD47的表达来避免DHL细胞的免疫逃逸。本研究为HZX-02-059-01治疗DHL提供了重要理论依据和实验基础,有望为DHL治疗提供新策略。
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