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组蛋白去乙酰化酶抑制剂（Histone deacetylase inhibitor，HDACi），是近年来出现的一类新型抗肿瘤药物，因其在抗肿瘤方面具有低毒高效的特点，已成为肿瘤临床药物治疗的研究新热点。HDACi在白血病[1]、乳腺癌[2]、胰腺癌[3]、肺癌[4]、胃癌[5]、卵巢癌[6]等肿瘤细胞中能有效抑制组蛋白去乙酰化酶(Histonedeacetylase,HDAC)的活性，改变组蛋白的乙酰化状态，从而诱导肿瘤细胞生长停滞、分化或凋亡，具有显著的抗肿瘤活性。本研究主要考察一系列新合成的HDACi对肿瘤细胞的抑制效果，初步探讨其抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡的相关机制。研究可分为以下二个部分：一、 HDACi对肿瘤细胞的增殖抑制作用利用一系列新合成的组蛋白去乙酰化酶抑制剂JZ003、JZ004、样3、样4作用于多种肿瘤细胞（胰腺癌细胞BxPC-3和PANC-1、白血病细胞K562、肺癌细胞A549、乳腺癌细胞MDA-MB-231、结肠癌细胞HT-29和HCT-8），用不同浓度JZ003、JZ004、样3、样4处理各肿瘤细胞，MTT法检测细胞的生长情况，观察各药物对肿瘤细胞增殖的影响。结果：JZ004、样4处理胰腺癌细胞BxPC-3和PANC-1、白血病细胞K562、肺癌细胞A549、乳腺癌细胞MDA-MB-231、结肠癌细胞HT-29和HCT-8后，各肿瘤细胞均呈现不同程度的生长抑制，并与时间、剂量呈正相关，其中JZ004对结肠癌细胞的增殖抑制作用尤为显著。而经JZ003、样3处理后，各组细胞均未见明显生长抑制作用。二、HDACi诱导结肠癌细胞凋亡及其机制探讨选取经药物筛选后功效较为显著的JZ004作用于较为敏感的结肠癌细胞（HT-29和HCT-8），利用流式细胞仪检测细胞周期停滞、细胞凋亡，Rhodamine123和DCFH-DA测定细胞线粒体膜跨膜电位及ROS产生的变化，免疫印迹法（Western blot法）检测细胞内Acetylated histone H3、p21、CDK4、Bcl-2、Bax、Mcl-1等相关蛋白的表达水平。观察JZ004对肿瘤细胞生长和凋亡的影响，并对JZ004抗癌的机制作初步的探讨。结果：流式分析结果显示，实验组结肠癌细胞HCT-8、HT-29凋亡率随药物浓度增高而增加；JZ004处理72h后，p21表达水平上调，CDK4蛋白表达下降，细胞周期停滞于G0/G1期而抑制细胞的生长，细胞内ROS产生增多，且线粒体跨膜电位显著下降，促凋亡蛋白Bax的表达呈上调趋势，而抑凋亡蛋白Bcl-2、Mcl-1则受到表达抑制。综上所述，JZ004和样4作为新型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂对胰腺癌、白血病、肺癌、乳腺癌、结肠癌等肿瘤细胞的增殖具有明显的抑制作用。其中JZ004对结肠癌细胞具有显著的阻滞细胞周期和诱导凋亡作用，而进一步研究显示其阻滞细胞周期作用可能由p21蛋白过表达导致，而诱导凋亡机制可能与Bcl-2家族蛋白表达水平变化有关。提示以JZ004为代表的一类新型HDACi具有成为肿瘤临床化疗药物的潜能。