内源性CO作为类似于NO的细胞信使分子,在体内具有抗炎、扩张血管等广泛的药理作用,过渡金属羰基类化合物为CO的固化形式,在体内具有内源性CO的生理作用和功能;目前报道的羰基金属CO释放分子(CORMs)大多数不溶于水,对全面评价其活性和毒性带来诸多不便。因此,本文设计合成了3类水溶性羰基锰CORMs,并从CO释放特性、稳定性、毒性及抗炎活性等方面对其进行了评价。研究内容和成果主要包含以下几个方面:(1)CO释放能力:根据脱氧肌红蛋白结合CO转化为羰基肌红蛋白的原理,通过紫外可见分光光度法检测了目标化合物释放CO的能力。结果表明所有化合物均能够释放CO分子,其中化合物1-7通过自身催化释放CO,有一定的诱导期;化合物8-12释放CO过程为一级反应,释放半衰期在5.6-32.1min之间;并且连二亚硫酸钠对目标化合物CO的释放具有促进作用。(2)稳定性研究:利用1H-NMR、IR及UV对化合物1、4、8在不同pH值水溶液中的稳定性进行跟踪研究;结果发现化合物1在酸性及中性环境中稳定,在碱性环境中非羰基配体易发生分解;化合物4及8在pH2.3-12.7范围内均保持稳定。(3)毒性研究:MTT法检测表明化合物对于正常细胞LO2的毒性较小,对He La细胞及HepG2细胞均具有一定的增殖抑制作用;对HeLa细胞的细胞凋亡与周期影响中,化合物能够阻滞细胞周期的S期(化合物1)或G2/M期(化合物4和8)诱导HeLa细胞早期凋亡。在化合物的发育毒性研究中,发现化合物8及9在低浓度作用(低于5.0μM)条件下对斑马鱼毒性较小,高浓度化合物(高于10.0μM)能够诱导斑马鱼心包水肿、卵黄囊肿等畸形;此外,化合物1及8对革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌与革兰氏阴性菌绿脓杆菌均具有一定的抑制作用,其最低抑菌浓度在62.5-500mg/ml之间。(4)抗炎活性:结果表明目标化合物均具有抗炎活性,能够降低巨噬细胞内炎症介质NO含量;其抗炎作用与配体种类及CO释放速率有关。在抗炎过程中,它们都能够抑制促炎因子TNF-α的表达,增强抗炎因子IL-10及HO-1的表达,同时对COX-2的表达也有促进作用。