目的:卵巢癌初诊时多为晚期,已发生广泛转移。卵巢癌转移的部位含有丰富的脂肪组织,肿瘤微环境中多种细胞因子能调控细胞代谢进而影响肿瘤细胞的侵袭转移能力。挖掘新的诊断标志物及探索靶向转移关键靶点的精准治疗方法是卵巢癌临床诊治中迫切需要解决的重要问题。文献表明,生长分化因子15（GDF15）是一种广泛存在的分泌蛋白,在正常组织中常呈低表达而在多种恶性肿瘤组织中呈高表达。同时,GDF15高表达与肿瘤侵袭转移能力及预后不良显著相关,而GDF15在卵巢癌中的具体功能仍未阐明。本研究将对GDF15在卵巢癌所起的功能和其分子机制进行探讨。方法:本研究依据以下步骤进行:1、从不同层面检测卵巢癌中GDF15的表达水平:本研究首先纳入1 14例晚期卵巢浆液性腺癌患者,从血清水平、mRNA表达水平及蛋白表达水平三方面衡量GDF15的表达水平,分别采用酶联免疫吸附实验、定量逆转录聚合酶链反应及蛋白免疫印迹三种方法进行相应水平的检测,评估GDF15蛋白在卵巢癌组织中的表达情况。2、建立关联GDF15表达水平的预后信息数据库,分析不同层面GDF15表达水平与卵巢癌患者预后的相关性,评价血清水平及蛋白水平GDF15对卵巢癌患者的预后影响,采用Kaplan-Meier法及Cox回归模型进行生存分析,明确GDF15与卵巢癌预后的关系。3、GDF15促进卵巢癌转移的功能性研究:分别采用人重组GDF15蛋白和GDF15中和抗体（GDF15Ab）处理卵巢癌TOV112D及OVCAR3细胞株,Transwell法判断GDF15对卵巢癌迁移及侵袭能力的影响。此外,以相同方法判断改变GDF15表达水平后细胞迁移侵袭能力的变化情况并检测细胞上皮特性及间质特性蛋白表达情况。4、GDF15的下游通路的探索:对低表达GDF15的TOV112D细胞稳定转染GDF15质粒,构建GDF15过表达稳转细胞株,检测GDF15和Akt磷酸化的关联情况,采用Akt抑制剂阻断PI3K/Akt通路观察是否影响GDF15促卵巢癌侵袭迁移能力。5、GDF15促进卵巢癌转移的机制探索:在外源性加入rhGDF15和过表达GDF15后,在不同时间节点检测细胞株的ATP水平及耗氧率,在此基础上,检测GDF15对卵巢癌细胞的脂质氧化分解水平的影响;检测GDF15对卵巢癌细胞胞质内脂质含量及脂质合成相关蛋白的表达的影响,阻断PI3K/Akt通路观察GDF15对脂质合成代谢水平的影响及阻断脂质合成关键因子观察其对GDF15促卵巢癌迁移侵袭能力的影响,摸索GDF15下游的相关通路及影响机制。结果:1、基于已收集的卵巢癌样本的结果提示,与正常人相比,血清GDF15在卵巢癌组织中表达升高。对卵巢癌临床样本IHC结果发现,GDF15可在卵巢癌上皮细胞和肿瘤间质细胞中表达。卵巢癌患者GDF15蛋白表达水平显著高于正常人水平。卵巢癌转移灶中GDF15mRNA水平与蛋白水平均显著高于其配对的原发灶GDF15水平,以上结果提示GDF15可能促进卵巢癌的转移。2、汇总预后信息数据库,经生存分析显示,与GDF15低分泌水平患者相比,血清中GDF15高表达的卵巢癌患者存在显著性差异,高表达者预后较差（P=0.012,P=0.041）。3、在体外研究中,采用rhGDF15处理或过表达GDF15后,卵巢癌细胞的增殖能力显著增强,卵巢癌细胞的迁移和侵袭能力明显增强,药物敏感性显著下降;采用GDF15Ab处理或敲降GDF15后,卵巢癌细胞的增殖能力下降,迁移和侵袭能力明显减弱,药物敏感性上升。4、在过表达GDF15后,卵巢癌上皮特性蛋白下降,间质特性蛋白上升,表明GDF15促进了卵巢癌细胞上皮间质转化。5、GDF15促进了 Akt的磷酸化,激活了 PI3K/Akt信号通路,而运用Akt抑制剂阻断PI3K/Akt通路能有效抑制GDF15促卵巢癌迁移侵袭这一效应;6、rhGDF15刺激TOV112D卵巢癌细胞24h后,细胞在不同时间点ATP的整体水平显著上调,而在rhGDF15处理过程中,卵巢癌细胞的氧气消耗率也显著上升;7、经测序并验证,我们发现,在过表达GDF15的卵巢癌细胞系TOV112dD-oeGDF15中,FABP4,CPT1,CD36等脂质代谢相关基因的mRNA水平出现显著差异。8、TOV112D-oeGDF15的脂质含量相较于TOV112D-vector显著增高,以此为基础,总甘油三酯、游离脂肪酸及磷脂均显著增加,脂质合成的部分关键酶的表达量也显著增加;9、利用Akt抑制剂处理能显著减少TOV112D-oeGDF15胞质中的脂质含量,利用Akt激动剂处理能显著增加TOV112D-vector胞质中的脂质含量;10、利用脂质合成关键酶的抑制剂能显著抑制GDF15促卵巢癌迁移侵袭效应。结论:综上所述,GDF15在卵巢癌中表达升高,GDF15高表达是卵巢癌的不良预后的危险因素。GDF15与卵巢癌多种恶性表型相关。GDF15诱导PI3K/Akt通路的激活,上调能量代谢,促进了脂质合成代谢,进而增强了卵巢癌迁移侵袭能力。目的 分析早期宫颈鳞癌术后复发患者接受再次治疗以后的生存情况,探讨预后影响因素。方法 对2007年1月至2015年7月期间于中国医学科学院肿瘤医院术后复发的ⅠB～ⅡA期宫颈鳞癌患者进行回顾性研究,分析复发患者的年龄、初治术后辅助治疗方法、复发部位、距离初治时间间隔（TFI）、复发部位及复发后治疗模式对预后的影响。对其中采用姑息性化疗的病例,进一步分析TFI、复发部位、化疗方案疗效的影响因素。结果 共计2071例患者中116例复发,纳入研究,年龄为（45.6±7.2）岁,FIGO 分期:IB1 期 42 例（36.2%）,IB2 期 53 例（45.7%）,IIA1期13例（11.2%）,ⅡA2期8例（6.9%）;初始治疗行术后辅助放疗83例（71.6%）,行术后辅助化疗77例（66.4%）,复发后3年无进展生存率和总生存率分别为30.2%和42.2%。多因素分析发现,TFI和复发治疗模式是影响无进展生存期的独立影响因素（P<0.05）;术后放疗、TFI和复发治疗模式是影响患者总生存的独立影响因素（P<0.05）。复发治疗模式分析,47例（40.5%）采用限定性局部治疗模式患者3年无进展生存率和总生存率显著高于69例（59.5%）采用姑息性化疗模式者（P<0.01）。姑息性化疗患者中完全缓解（CR）15例（21.7%）,部分缓解（PR）16例（23.2%）,总反应率（ORR）为44.9%;TFI≥12个月患者的ORR显著优于TFI<12个月者（P<0.01）,紫杉醇+铂类的ORR优于其他方案（P<0.05）,其中采用顺铂与采用其他铂类化疗疗效无差别（P=0.408）。结论 对于术后复发的宫颈鳞癌患者应尽量积极采用限定性局部治疗模式以改善生存,不宜采用这一模式者再采用姑息性化疗模式,TFI是预测化疗效果的重要指标,化疗方案则首选紫杉醇与铂类联合方案。