苦参素是中药苦参、山豆根和苦豆子的主要有效成分，研究证实治疗慢性乙型肝炎效果显著，具有直接抑制乙型肝炎病毒复制的作用，能有效抑制肝细胞异常凋亡，同时阻断和减轻肝纤维化程度，并对重型肝炎及重度黄疸型肝炎有一定疗效。主要指标优于或等同于α干扰素，但价格比干扰素低得多。 苦参素现有剂型主要有注射剂(粉针、水针以及输液)和口服制剂(片、胶囊、软胶囊)。苦参素注射剂存在着半衰期短和在靶器官(肝脏)分布量少的问题：药物进入体内后消除迅速，健康人的T1/2β仅为130.4min；原型药物及其代谢物主要分布于肾脏，进入肝脏的量非常小。为了保证疗效，临床上给药剂量较高，这样会增加药物的不良反应。口服制剂使用方便，但约86.8％的苦参素会在肠道菌群作用下，代谢为疗效相对较低、副作用较大的苦参碱，使治疗效果下降。本研究旨在研制苦参素的新型给药系统，通过制剂学手段，减缓药物的释放，延长苦参素在体内的停留时间，并使药物趋向并集中于肝脏，提高疗效。 脂质体、纳米颗粒、胶体溶液、毫微乳等作为药物载体主要被网状内皮系统摄取，可使药物高选择性地分布于肝脏实质细胞，是实现肝靶向的有效手段。其中固体脂质纳米粒(SLN)给药系统是目前国内外研究最热门的新型给药系统之一，具有理化稳定性好、毒性小和适于多途径给药的特点；同时还适合工业化生产，是有望产业化和市场化的新型给药系统。 SLN给药系统常具有靶向和缓释的作用，可能是实现苦参素对肝脏靶向治疗和减缓释放、延长半衰期的最佳选择之一，同时，SLN所用的类脂材料还具有保护肝细胞和免疫佐剂活性的作用。这样从靶向给药、免疫调节和保护肝细胞三方面三管齐下，不仅可以提高疗效，减少给药剂量，降低毒副作用，造福广大人民，具有良好的社会效益。 本研究选择SLN作为载体，研制苦参素的肝靶向固体脂质纳米粒给药系统。主要研究目标是：1.制备具有高包封率和良好稳定性的苦参素SLN。2.减缓药物的释放。3.延长苦参素在体内的循环时间和增加药物在肝脏的分布。 本文的第一部分进行了处方前的研究，考察水相pH对苦参素表观正辛醇-水分配系数的影响。结果显示：pH对苦参素表观正辛醇-水分配系数有一定影响，pH值增加可使苦参素的表观正辛醇-水分配系数增大。 本文的第二部分进行了苦参素SLN的制剂学研究，并进行了质量评价。建立了用“乳化蒸发-低温凝固”法制备苦参素SLN的工艺路线。以粒径为指标，通过正交设计，对处方和工艺参数进行优化。考察了表面活性剂、药脂比和水相pH值对包封率的影响。对冻干保护剂的种类和用量进行了筛选，确定了4％(w/v)甘露醇作为冻干保护剂。采用优化的工艺制备了苦参素SLN冻干品，加水分散后，平均粒径为104nm，表面电位-32.6my，包封率大于80％，8h时泄漏率为5.4％。 本文的第三部分是苦参素SLN的体外释放研究。采用透析法进行体外释放试验，结果表明，苦参素SLN的药物释放较慢，8h时释放80.0％。经Weibull方程处理，m，td和t50分别为0.26，4.83h和3.11h。用Higuchi方程拟合，相关系数为0.989，表明苦参素从SLN中的释放符合Higuchi方程，具有缓释作用。 本文的第四部分进行了大鼠药物动力学和小鼠体内分布的研究。大鼠药物动力学研究结果表明：苦参素水溶液和苦参素SLN悬液分别大鼠尾静脉注射100mg/kg后，体内过程符合二室开放模型。苦参素水溶液的t1/2α和t1/2β分别为5.2min和28.1min，苦参素SLN悬液的t1/2α和t1/2β分别为10.1min和154.2min。苦参素SLN悬液与苦参素水溶液相比，AUC增加了3.9倍。经统计学检验，水溶液和SLN的t1/2α,t1/2β和AUC均有非常显著差异。表明SLN明显改变了苦参素在大鼠的药物动力学行为，消除变慢，生物利用度增加。 小鼠体内分布研究结果显示：苦参素水溶液和苦参素SLN悬液分别小鼠尾静脉注射100mg/kg后，后者在肝和血中的分布较前者有明显提高，而在肾脏中的分布有明显降低。经统计学检验，水溶液和SLN在肝脏和血中的分布有非常显著差异。苦参素SLN的肝脏靶向指数是水溶液的12～18倍，药物选择性指数是水溶液的2.7～5倍。表明苦参素SLN具有明显趋肝性。 上述研究结果表明：苦参素SLN的制备工艺简单，质量可控，与苦参素的普通注射剂相比，不仅具有缓释作用，还具有肝靶向作用，有良好的开发前景。