染色体维持蛋白1（CRM1）是细胞中负责蛋白主动转运的核输出受体。研究表明,CRM1的异常活化在肿瘤的发生、抗凋亡等方面起到了重要作用,因而成为抗肿瘤药物研发的潜在靶标。结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）,是一种罕见的且恶性程度很高的非霍奇金淋巴瘤。ENKTL的致病机制一直不明确,现行的治疗方法虽然能起到一定作用,但预后较差,治疗效果不佳。在本次研究中,我们首先通过计算机辅助药物设计,利用虚拟筛选结合分子对接、分子动力学模拟等手段,得到CRM1的共价靶向抑制剂。后利用体外实验分析了小分子抑制剂与CRM1疏水活性口袋反应性半胱氨酸残基靶向结合的情况。再以结外NK/T细胞淋巴瘤细胞为实验对象,探究小分子抑制剂对ENKTL的治疗潜力及其作用机制。最后通过外周血单核淋巴细胞（PBMC）毒性测试、血小板毒性测试以及动物实验评估了小分子抑制剂对宿主的安全性,为ENKTL这一罕见肿瘤的治疗提供新颖的靶向治疗策略。本研究主要得到以下结论:（1）基于计算机辅助药物设计的方法,以本课题组前期得到的CRM1天然小分子抑制剂LFS-01的结构为基础,得到了靶向性更强的新型CRM1共价抑制剂LFS-829,通过分子动力学模拟分析了二者间的靶向作用主要由LFS-829的亲电弹头和CRM1疏水活性口袋的半胱氨酸残基发挥作用。（2）利用X-射线晶体衍射技术、质谱实验分析、表面等离子体共振技术（SPR）分析证实了LFS-829与CRM1疏水槽反应性半胱氨酸残基共价结合而靶向CRM1,小分子化合物LFS-829与CRM1之间的亲和力常数KD值约为26.95 nM。以293T细胞为研究对象测定LFS-829对CRM1核输出功能的半数抑制浓度约为158.1 nM。（3）LFS-829能够有效抑制SNK6、HANK-1等ENKTL细胞系的细胞增殖活性,作用于细胞72h的半数抑制浓度(IC₅₀)分别为366 nM和158 nM。在SNK6细胞中,LFS-829通过抑制CRM1介导的核输出,使IκB-α在核内积聚,进而抑制NF-κB信号转导通路下游抗凋亡蛋白的表达,促使肿瘤细胞发生凋亡。无论是在PBMC毒性测试、血小板毒性测试以及动物的急毒实验中,LFS-829均表现出对宿主良好的安全性。