背景和目的：
　　儿茶酚氧位甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase,COMT）是参与儿茶酚胺类物质代谢的主要哺乳动物酶之一，主要负责大脑额叶皮质（prefrontalcortex,，PFC）内多巴胺（dopamine,DA）的降解，因而可能参与精神分裂症的病理生理机制。在我们之前的研究中，COMT抑制剂托卡朋（tolcapone，TOL）给药两周后，小鼠脑内DA水平显著增加，并影响了前额叶皮质中髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelinOligodendrocyteGlycoprotein，MOG）的表达，同时诱导了小鼠的精神分裂症样行为。本研究利用comt基因敲除（knockout,KO）小鼠模型探索脑内多巴胺能神经系统变化对脑白质发育的可能影响及其分子机制。作者推测，comt基因敲除小鼠脑内的DA水平变化可能损害神经细胞的线粒体功能因而影响脑白质的发育。
　　材料与方法：
　　本研究使用的是从上海南方模式生物科技股份有限公司购入的成年雄性comt基因敲除小鼠和野生对照小鼠（wildtype,WT）。先通过行为学实验评估小鼠的行为表现，然后进行新鲜取脑或灌注取脑，针对前额叶皮质和纹状体（corpusstriatum，CPU）两个脑区，用酶联免疫吸附测定技术（ELISA）评估多巴胺水平的变化，用实时荧光定量PCR技术（RT-PCR）检测多巴胺转运体和受体（DAT、DR1、DR2）的mRNA表达水平，用蛋白免疫印迹法（westernblot,WB）检测COMT、MBP、DDC、MAO-A、MAO-B的蛋白质水平变化，用免疫组织化学染色法（immunohistochemistry,IHC）检测髓鞘相关蛋白（MBP、GST-π）的免疫反应性变化，用ATP及ROS检测试剂盒检测线粒体的能量代谢变化。所有数据均通过独立样本t检验进行分析。使用SPSS22软件进行统计分析。
　　结果：
　　与野生对照小鼠相比，comt基因敲除小鼠表现出自发运动活性增加、社会认知受损，但在空间工作记忆方面没有显著变化。相对于野生对照小鼠，comt基因敲除小鼠的DA水平在纹状体显著降低，但在前额叶皮质区域无明显变化。RT-PCR结果发现，comt基因敲除小鼠的前额叶皮质区域DR1的mRNA含量与野生对照小鼠相比显著增加，纹状体中DR2和DAT的mRNA含量显著减少。comt基因敲除小鼠的纹状体中ATP和ROS含量均显著降低，前额叶皮质区域ROS含量没有变化，但ATP含量下降趋势明显。免疫印迹结果显示，相较于野生对照小鼠，comt基因敲除小鼠的纹状体中MAO-A和MAO-B水平降低，但前额叶皮质区域MAO-B水平升高。DDC蛋白在纹状体的表达接近显著下调（p=0.090），但在额叶皮质中的表达没有显著性变化。MBP蛋白表达水平在前额叶和纹状体均显著下降。与野生对照小鼠相比，comt基因敲除小鼠在前额叶皮质和纹状体中观察到少突胶质细胞数量减少，MBP免疫反应性在纹状体显著性降低，但在前额叶皮质区域无明显变化。
　　结论：
　　Comt基因敲除小鼠脑内多巴胺能系统活动变化可能通过损害神经细胞线粒体功能抑制髓鞘形成和/或导致部分少突胶质细胞丢失，从而诱发精神分裂症样行为。这些结果将多巴胺能系统失调节与脑白质异常联系起来，并指出线粒体功能障碍在其中的作用，增加了我们对精神分裂症病理生理学机制的理解。