论文部分内容阅读
β-淀粉样蛋白(Aβ)的聚集是导致阿尔茨海默病的主要原因之一。研究表明，阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)病人中金属离子（尤其是Cu2+）含量远远高于正常人，且Aβ能与Cu2+发生络合作用。Aβ-Cu(Ⅱ)络合物在AD发病过程中能诱导氧化应激效应，或加速Aβ聚集进程、增加毒性的Aβ寡聚体产生。为阻断Aβ聚集以及抑制Aβ-Cu(Ⅱ)络合物所诱导的氧化应激效应，本论文设计了一种双功能多肽分子，并研究了金属硫蛋白与多肽分子对氧化应激效应的影响。具体工作包括: （一）研究Zn7MT对Aβ(1-16)-Cu(Ⅱ)催化氧化抗坏血酸(AA)，从而产生氧化应激的影响。采用Zn7MT的目的是因为其能选择性络合铜离子。基于电化学测定结果推导出Aβ(1-16)-Cu(Ⅱ)的稳定常数。Zn7MT能诱导Cu(Ⅱ)还原为Cu(Ⅰ)，从而形成Cu(Ⅰ)4Zn4MT络合物。荧光光谱、紫外-可见光谱以及电化学等手段表明Zn7MT能夺取Aβ(1-16)-Cu(Ⅱ)中的Cu(Ⅱ)，从而抑制了Aβ(1-16)-Cu(Ⅱ)催化氧化AA以及H2O2的产生。所形成的Cu(Ⅰ)4Zn4MT络合物不具有氧化应激效应。 （二）设计、合成一种新型的双功能多肽分子，KLVFFKKWGQPHGGGWGQPHGGGWGQPHGGGWGQPHGGGWGQ(CH141)和KLVFFKKWGQHGHGHGHG(CH142)。该类多肽分子既可抑制Aβ的聚集，又可络合金属离子。研究结果表明，多肽分子能抑制Aβ-Cu(Ⅱ)催化氧化抗坏血酸(AA)产生H2O2。荧光光谱和原子力显微镜(AFM)结果均表明多肽分子能抑制Aβ聚集形成具有细胞毒性的寡聚体或纤维。所设计的多肽序列能很好地抑制Aβ的聚集，并且能和铜离子络合，从而在一定程度上抑制了活性氧物质的产生。