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癌症已被列为当前导致死亡的主要疾病之一。在我国,癌症的发病率与死亡率呈持续上升趋势,且我国部分地区医疗保障不够完善,癌症已经成为阻碍地区经济发展和提高人们生活水平的重要障碍。因此,深入研究癌症发病机制和治疗方法显得越来越重要而紧迫。EGFR作为一种细胞膜激酶受体,其代谢失调或者过表达存在于在多种癌症中,而EGFR在肿瘤发生中的机制仍不清楚。PPARγ作为细胞核受体蛋白,在调节炎症和肿瘤中起着非常重要的作用。在本研究中我们发现EGFR通过招募MDM2泛素化连接酶到PPARγ,进一步诱导PPARγ的泛素化、降解,从而促进肿瘤细胞的存活、增殖。已取得的显著性结果如下: 1、激活的EGFR显著降低PPARγ蛋白水平,但是并没有改变PPARγ基因水平。 2、利用免疫共沉淀实验分析表明激活的EGFR直接绑定PPARγ,而EGFR酪氨酸激酶抑制剂gefitinib,可以终止两者的相互绑定。进一步研究发现PPARγ的“201-300aa”这一片段是绑定EGFR的关键部位。 3、激活的EGFR诱导PPARγ泛素化。与此相反,利用EGFR激酶抑制子(gefitinib)处理后,抑制了PPARγ泛素化。 4、进一步研究发现EGFR介导PPARγ的降解是通过招募MDM2泛素化连接酶到PPARγ,从而诱导PPARγ的泛素化、降解。 5、虽然PPARγ抑制肿瘤相关基因的表达和肿瘤细胞的增殖,但是,激活的EGFR终止了这一过程,这和EGFR诱导PPARγ泛素化降解是一致的。 6、免疫组化分析表明在正常组织中PPARγ表达水平很高,但是EGFR低表达。相反地,在肿瘤组织中PPARγ表达水平很低但是EGFR表达水平很高。这也和EGFR诱导PPARγ泛素化降解是一致的。