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目的：膳食结构与肥胖防治关系密切，但其作用机制目前尚不清楚。研究显示人体食欲调节系统可能是膳食结构与肥胖之间的桥梁。本研究拟通过：①给予Wistar幼鼠不同配方(均衡膳食、高脂、高蛋白质、高碳水化合物)的饮食方案，观察膳食结构改变对大鼠外周食欲调节激素的作用，并进一步探讨食欲调节激素改变对大鼠食物摄入和体重的影响；②探讨血浆瘦素水平增高和瘦素抵抗与肥胖之间的关系；⑦在上述研究基础上，从分子机制探讨下丘脑食欲调节基因及其受体的变化；④为进一步探讨肥胖发生过程中食欲和能量调节基因所起的作用及其相互影响，采用基因芯片方法观察高脂饮食对大鼠下丘脑食欲和能量调节基因的作用。
材料与方法：断乳期3周龄清洁级雄性Wistar大鼠(体重40-60g)适应性饲养3天后按不同饮食方案随机分为4组：对照组(Control)、高脂组(Fat)、高蛋白质组(Pr，)、高碳水化合物组(CHO)。大鼠饲养12周。饲养期间记录大鼠体重(1次/周)和平均进食量(2次/周)。大鼠处死后测量身长并计算Lees指数。大鼠下腔静脉取血5-6ml置于抗凝管，血浆分为2管，1管检测Tc、TG、HDL-C、和LDL-C(酶比色法)。另1管-80℃保存留待检测外周食欲调节激素。大鼠处死后取除脑组织(视交叉前缘为前界，乳头体前缘为后界，两侧界为下丘脑旁沟，切取深度约3mm)液氮保存。应用实时荧光定量PCR方法(realtimequantitativePCR)检测大鼠下丘脑外周性食欲调节激素受体及中枢食欲调节激素的变化。使用肥胖相关基因检测高脂饮食大鼠下丘脑相关基因变化，基因表达变化(上调或下调)超过2倍及以上为有显著差异。
结果：
1、体重和Lees指数：所有组大鼠初始体重无明显差异。CHO组大鼠第4、5两周体重明显低于Control组。Pr组大鼠从第4周开始明显低于Control和Fat组，此现象持续至实验结束。Fat组大鼠从4周开始明显高于Pr和CHO组，第8周开始明显高于Control、Pr和CHO组大鼠，此现象持续至实验结束。Fat组大鼠体重增长速度明显高于其他三组大鼠。12w时Pr组和CHO组大鼠Lees指数明显低于Control组和Fat组；其余各组之间Lees指数比较无明显差异。
2、进食量和能量摄入：Fat组大鼠平均饲料摄入量明显低于Control、Pr、CHO组，其余三组间无明显差异。虽然CHO组大鼠饲料摄入量无明显增加，但从第2月开始，CHO组大鼠能量摄入明显低于其他三组；其他各组大鼠能量摄入比较无明显差异。
3、血脂代谢：Fat组大鼠血浆TC水平高于Pr和CHO组大鼠，而与Control组无明显差异。Fat组大鼠血浆TG水平低于Control和CHO组大鼠；所有组大鼠血浆HDL-C和LDL-C水平均无明显差异。
4、血浆食欲调节激素：Fat组大鼠血浆瘦素水平明显高于Control、Pr和CHO组大鼠。虽然Fat组大鼠血浆胰岛素水平升高，而ghrelin水平降低，但均未达到统计学差异。所有组大鼠脂联素水平无明显差异。体重、Lees指数与血浆leptin水平呈明显正相关(r为0.83和0.78，P＜0.01)。Ghrelin水平则与血浆leptin和胰岛素水平呈负相关(r为-0.32和-0.38，P＜0.05)。第4周和第8周结束时Fat组大鼠血浆瘦素水平明显Pr和CHO组大鼠，而与对照组大鼠无明显差异；第12周结束后Fat组大鼠血浆瘦素水平明显高于其他三组；其他组间无明显差异。第4周和第8周血浆瘦素与体重呈明显正相关，而与lees指数无明显相关性。第12周血浆瘦素不仅与体重呈明显正相关，而且与lees指数也呈明显正相关。
5、下丘脑外周性食欲调节激素leptin、insulin受体及中枢性食欲调节激素及其受体的变化：Control组大鼠下丘脑瘦素受体基因表达明显高于其他三组，其他组间比较无明显差异。虽然Fat组大鼠下丘脑NPY基因表达较其他组升高，胰岛素受体、AgRP、和MC-R4基因表达低于其他各组，但均未达统计学差异。Pr组大鼠胰岛素受体基因表达低于Control组，而与其他各组间无明显差异。体重和Lees指数呈明显的正相关关系(r=0.83，P=0.00)；体重与下丘脑增食欲素基因表达呈明显的正相关关系(r=0.36，P=0.02)，而Lees指数则与下丘脑瘦素受体呈明显的正相关关系(r=0.35，P=0.03)。下丘脑各食欲调节激素间也存在明显的相互作用关系，表现为下丘脑NPY和AgRP之间存在明显负相关；瘦素受体与增食欲素之间呈明显正相关；瘦素受体与MC-4R之间也呈明显正相关；胰岛素受体则分别与瘦素受体、MC-4R、AgRP呈明显正相关。
6、下丘脑肥胖相关基因变化：与对照组相比，高脂饮食喂养大鼠下丘脑共有14个基因表达上调≥2倍，其中8个为厌食基因，3个为促食欲基因，3个为调解能量消耗的基因。基因表达下调≤2倍的共有13个，其中7个为厌食基因，6个为促食欲基因。
结论：
1、高脂饮食喂养大鼠体重和Lees指数较其他饮食方案喂养大鼠明显增加。高脂饮食可抑制大鼠食欲，但未明显改变能量摄入。高蛋白质饮食有利于维持大鼠体重和Lees指数。
2、高脂饮食大鼠血浆leptin水平明显增高。高脂饮食喂养大鼠血清瘦素变化早于lees指数变化。体重和Lees指数与血浆leptin水平明显正相关，Ghrelin水平则与血浆leptin和胰岛素水平呈负相关。
3、膳食结构改变可对下丘脑食欲调节激素及其受体产生影响。对照组大鼠下丘脑瘦素受体基因表达明显高于其他三组；高蛋白质组大鼠胰岛素受体基因表达低于对照组。大鼠体重与下丘脑增食欲素基因表达呈明显的正相关关系(r=0.36，P=0.02)，而Lees指数则与下丘脑瘦素受体呈明显的正相关关系(r=0.35，P=0.03)。
4、高脂饮食喂养大鼠下丘脑共有14个基因表达上调≥2倍(8个为厌食基因，3个为促食欲基因，3个为调解能量消耗因)。基因表达下调≤2倍的共有13个(7个为厌食基因，6个为促食欲基因)。上调基因和下调基因之间相互作用的最终结果，导致高脂饮食喂养大鼠饲料摄入量明显低于对照组。