Wnt信号途径是多细胞真核生物中高度保守的信号途径,在生物体的生长发育过程中发挥着至关重要的作用,并与包括肿瘤在内的多种疾病密切相关。对Wnt信号途径调节机制的探索将有助于理解和阐述Wnt信号途径的多方面功能和相关疾病发生的分子基础。因此,Wnt信号途径的分子机制调控,尤其是细胞膜受体水平的研究一直是本领域内关注的热点,本文的工作主要集中于对受体LRP6的研究。经典Wnt-β-catenin信号途径的信号传导起始于Wnt结合受体而发生的受体蛋白LRP6 Thr1479和Ser1490位点的磷酸化。我们通过筛选人类激酶siRNA文库,鉴定到PI4KIIα和PIP5KIβ为哺乳动物细胞中Wnt3a诱导的LRP6磷酸化必需,进一步通过验证生物学功能的爪蟾胚胎发育实验确证了PI4KIIα和PIP5KI在Wnt信号途径中的作用。根据这些线索而进行的深入研究发现,PI4KIIα和PIP5KIβ参与调节的代谢产物PtdIns(4,5)P2为Wnt3a诱导的LRP6 Ser1490位点的磷酸化所必需,而Wnt3a能够诱导PtdIns(14,5)P2的生成,这是通过Fz和Dvl调节PtdIns激酶(PI4KIIα或PIP5KI)的活性实现的；Dvl能够直接结合P14KIIα或PIP5KIβ,并激活它们的激酶活性。综上所述,我们的研究显示了Wnt信号途径受体蛋白LRP6磷酸化调节的新机制,这有助于我们对于Wnt信号途径在受体水平上的了解,可丰富我们对Wnt信号途径传导方式的认识。