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肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占全部肺癌的80％，许多患者确诊时就失去手术机会。靶向治疗是当前肺癌研究的热点。目前，多肽类受体作为恶性肿瘤诊断和治疗的分子靶点已成为研究的热点，生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR）是其中的典型代表。SSTR在人非小细胞肺癌的表达明显高于正常组织。非小细胞肺癌病人SSTR放射显像阳性率很高（75～100％），这为非小细胞肺癌病人SSTR靶向治疗提供了可能。紫杉醇（paclitaxel，PTX）具有广泛的抗肿瘤活性，目前已成为包括非小细胞肺癌在内的多种肿瘤的一线化疗药物。然而同其他化疗药物一样，紫杉醇对人体具有许多的不良反应，其中包括骨髓抑制、神经毒性等。奥曲肽是生长抑素的八肽类似物，与SSTR2、3、5具有较强的结合力。将紫杉醇与生长抑素类似物奥曲肽连接，通过奥曲肽与肿瘤细胞表面SSTR的结合，在对肿瘤起到靶向治疗作用的同时，也可以减轻对人体的毒副作用。固相有机化学的发展，使紫杉醇与奥曲肽的耦连变成现实。最近我们合成了一系列的紫杉醇-奥曲肽耦连药物，其对人非小细胞肺癌的靶向治疗作用需要实验证实。SSTR亚型的表达受到多种因素的影响，包括糖皮质激素、雌激素、甲状腺素、胰岛素、睾丸酮等。研究表明，SSTR的表达与孕激素受体（progesterone receptor，PR）的表达正相关，孕激素可能有上调SSTR的作用。孕激素与PR结合后，可以通过多种途径抑制细胞生长。生长抑素也可以通过直接作用和间接作用产生抗肿瘤作用。研究孕激素对SSTR表达的调节作用，以及生长抑素联合孕激素对人非小细胞肺癌的治疗作用，将会在非小细胞肺癌的生物学治疗中起到重要的作用。目的：评价紫杉醇-奥曲肽耦连物对人非小细胞肺癌细胞株A549和Calu-6细胞的毒性和靶向性；探讨孕激素调节SSTR在人非小细胞肺癌中的表达，以及联合应用孕激素与生长抑素对人非小细胞肺癌的治疗作用。探索生长抑素及其受体在人非小细胞肺癌靶向治疗中的作用。方法：RT-PCR法检测A549和Calu-6细胞中SSTR的表达，检测人成纤维细胞SSTR的表达；以人成纤维细胞作为阴性对照细胞株，MTT法检测紫杉醇-奥曲肽耦连药物对A549和Calu-6细胞及人成纤维细胞的毒性；流式细胞仪检测耦连药物作用后A549细胞的细胞周期变化；免疫组化法检测A549细胞中PR的表达；RT-PCR检测孕激素作用后A549细胞中SSTR亚型mRNA的表达；MTT法检测孕酮与奥曲肽联合应用后A549细胞的生存率。结果：人非小细胞肺癌细胞A549和Calu-6均表达SSTR1、SSTR2、SSTR4和SSTR5；其中A549细胞高表达SSTR2；Calu-6细胞高表达SSTR5。人成纤维细胞不表达SSTR。紫杉醇-奥曲肽耦连药物对A549和Calu-6细胞的毒性作用具有浓度依赖性和时间依赖性，耦连药物细胞毒性同紫杉醇相似，没有统计学差异。10倍浓度奥曲肽降低耦连药物对A549细胞的细胞毒性，增强紫杉醇对A549细胞的毒性作用。紫杉醇-奥曲肽耦连药物对人成纤维细胞的细胞毒性较紫杉醇弱，具有统计学差异。1μmol／L紫杉醇、PTX-OCT、2PTX-OCT作用24h后，人成纤维细胞细胞生存率分别为64.7±8.6％、86.1±1.8％和90±5.6％。流式细胞仪分析药物作用后A549细胞的细胞周期，1μmol／L紫杉醇、PTX-OCT和2PTX-OCT作用24h后，A549细胞G2／M期的比率分别为44.9％、55.8％、75.4％，对照组中G2／M期的比率为13.4％。A549细胞表达PR；孕酮上调SSTR亚型在A549细胞中的表达。这种调节作用具有亚型特异性，与药物作用时间及药物浓度相关。0.1 nmol／L孕酮处理A549细胞24 h，SSTR各亚型的表达普遍上调（p＜0.05），未发现SSTR3的表达；增加孕酮浓度为10 nmol／L，SSTR5表达继续上调（p=0.001），且出现SSTR3的表达；继续增加药物浓度至1μmol／L，SSTR各亚型表达变化不明显。延长10nmol／L孕酮作用时间至48 h，SSTR3、SSTR5的表达继续上调（p=0.012，p=0.02）；其他SSTR亚型的表达均有上调趋势。单药孕酮和奥曲肽均可抑制A549细胞的生长；联合应用孕酮与奥曲肽，A549细胞的生存率进一步下降。析因分析表明，联合用药后孕酮与奥曲肽之间存在着交互作用（p=0.015），联合应用孕酮和奥曲肽比单用两药对A549细胞的抑制作用更强（p＜0.05）。结论：1．人非小细胞肺癌细胞A549和Calu-6表达SSTR亚型mRNA。2．紫杉醇-奥曲肽耦连物对于表达SSTR的肿瘤细胞具有与紫杉醇相似的抗肿瘤活性；对SSTR低表达或不表达的细胞具有更弱的毒性。紫杉醇-奥曲肽有希望作为一种新的靶向药物来治疗非小细胞肺癌。3．孕酮上调A549细胞中SSTR各亚型mRNA的表达。4．孕酮联合奥曲肽对A549细胞的生长具有更强的抑制作用。孕酮与生长抑素类似物有望联合应用来治疗非小细胞肺癌，成为非小细胞肺癌靶向治疗的新途径。