高表达Foxp3的肺癌细胞对T淋巴细胞抗肿瘤效应的抑制作用

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背景近年来恶性肿瘤的发病率越来越高,严重威胁人类的健康。肿瘤的形成及转移是一个复杂的多阶段连续过程,受多种因素的影响,而肿瘤细胞能否逃逸免疫系统的监视是影响肿瘤形成和发展的主要原因之一[1,2]。机体免疫系统通过免疫监视作用识别、控制并最终消灭肿瘤,而肿瘤细胞可通过不明机制逃逸免疫系统的监视而生存。因此,肿瘤免疫逃逸机制一直是肿瘤研究的重要内容,但是目前没有重大进展。调节性T细胞(Regulatory T cells, Treg)具有免疫抑制功能,其介导的免疫调节作用是维持自身免疫耐受的关键。Treg细胞可以通过细胞之间直接接触,也可以通过分泌免疫抑制因子IL-10及IL-35等发挥其调节功能,如IL-10抑制效应T细胞的活性,IL-35抑制T细胞的增殖等,而IL-10及IL-35的表达则受Foxp3的调控。近年来的研究发现Foxp3是Treg细胞的标志性分子,Foxp3是一种转录抑制因子,其对目的基因主要发挥负向调节作用,在Treg细胞的发育及功能维护方面起关键作用。由于Treg细胞在自身免疫调控中有关键性的作用,人们开始关注肿瘤细胞是否通过Treg细胞抑制免疫功能从而主动逃避免疫监视。研究结果表明,Treg细胞的确与肿瘤的发生及转移有密切关系。研究者在人结肠癌、肝癌、乳腺癌、膀胱癌等肿瘤组织内都发现了高比率的Treg细胞,而且发现在非小细胞肺癌、胰腺癌以及前列腺癌中Treg细胞与肿瘤的侵袭与转移呈正相关。这些研究结果说明,可能正是肿瘤组织存在和聚集的Treg细胞使肿瘤细胞可以逃避免疫系统的监视最终形成肿瘤。最近研究发现,一些高表达Foxp3的肿瘤细胞具有类似于Treg细胞的免疫抑制作用,如人淋巴瘤细胞及胰腺癌细胞抑制T细胞增殖等。我们的初步研究也得到类似的结果,在一些肿瘤细胞如肿瘤细胞株(PC-3, MDA-MB-231, NCI-H157, NCI-H727等)中都不同程度地表达Foxp3,以前列腺癌细胞株(PC-3)及肺癌细胞株(NCI-H727)表达水平最高。这些发现提示我们Foxp3可能赋予肿瘤细胞主动防御的能力,从而使Foxp3阳性肿瘤细胞可以主动影响免疫监视。因此,本实验要进一步探讨Foxp3具体赋予肿瘤细胞哪些能力和特性,使肿瘤细胞以何种方式和途径影响机体免疫系统从而逃脱免疫监视,为肿瘤治疗和预防提供指导策略,同时也有助于抗肿瘤药物的研发。目的研究转录因子Foxp3在肺癌细胞中的高表达对T淋巴细胞的免疫抑制作用,为肿瘤治疗及药物开发提供理论基础。方法利用脂质体介导的转染方法建立稳定高表达Foxp3的NCIH-1299肺癌细胞株,作为高表达Foxp3的阳性细胞,同时用pcDNA3空载体转染NCIH-1299细胞,作为阴性对照。ELISA方法检测转染细胞中IL-8、IL-10等细胞因子表达量的变化;检测T淋巴细胞和转染细胞共培养后IL-2表达量的变化。MTT法评价转染细胞增殖能力的改变;观察转染细胞与T淋巴细胞共培养时T细胞对转染细胞增殖的影响;观察T细胞对转染细胞的细胞杀伤作用。免疫细胞化学法观察转染细胞与T淋巴细胞的相互作用。建立移植瘤小鼠模型,观察Foxp3在小鼠成瘤中的作用。结果成功建立高表达Foxp3的NCIH-1299肺癌细胞株;与阴性对照相比,高表达Foxp3的细胞IL-8表达量减低,IL-10表达量升高,且与T细胞共培养时抑制T细胞IL-2的表达。MTT法和免疫细胞化学方法检测到Foxp3的高表达抑制T细胞的增殖和侵润。利用移植瘤小鼠模型观察到Foxp3的高表达促进肿瘤形成和肿瘤的生长。结论1、Foxp3在肺癌细胞中的高表达抑制T淋巴细胞的活性及其对肿瘤细胞的作用。2、在体内,Foxp3的高表达促进肿瘤的形成和生长。
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