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目的:通过观察利拉鲁肽对合并糖尿病的脑缺血大鼠脑组织中线粒体ATP敏感性钾通道(mitochondrial ATP-sensitive potassium channel,mitoKATP)的影响,进一步探讨利拉鲁肽的神经保护作用及其潜在机制。方法:60只健康雄性Sprague-Dawley大鼠（8-10周龄,体重280-320 g）随机分为5组:脑缺血（CI）组,糖尿病脑缺血（DCI）组,胰岛素（Ins）组,利拉鲁肽（Lir）组和5-羟基癸酸+利拉鲁肽（5-HD+Lir）组,每组12只。首先使用链脲佐菌素（STZ）诱导糖尿病大鼠模型,然后通过改良Longa线栓法建立永久性大脑中动脉闭塞（permanent middle cerebral artery occlusion,pMCAO）模型。Ins组在pMCAO后1小时根据血糖水平,腹腔内注射相应量的胰岛素（<22.0 mmol/L,1.0 IU/kg;22.0-28.0mmol/L,1.5 IU/kg;>28.0 mmol/L,2 IU/kg）;Lir组在pMCAO后1小时腹腔内注射利拉鲁肽（700μg/kg）;5-HD+Lir组在pMCAO前30分钟腹腔注射5-羟基癸酸（30mg/kg）,pMCAO后1小时腹腔注射利拉鲁肽（700μg/kg）;CI组和DCI组大鼠相同时间腹腔注射等体积生理盐水。分别在链脲佐菌素注射前、注射后第1-3天、缺血后3 h和24 h测量空腹血糖。于pMCAO 24小时后,评估大鼠的神经功能缺损;随后处死大鼠,断头取脑行2,3,5-氯化二苯四氮唑（TTC）染色检测脑梗塞体积;检测缺血区脑组织中超氧化物歧化酶（SOD）、髓过氧化物酶（MPO）活性;蛋白印迹（Western-Blot）法检测缺血区脑组织中Kir6.2和SUR1的相对表达含量。结果:1.空腹血糖变化:糖尿病脑缺血组、胰岛素组、利拉鲁肽组、5-羟基癸酸+利拉鲁肽组注射STZ后血糖有明显升高（P<0.05）;其中胰岛素组再次注射胰岛素后为,血糖显著下降（P<0.05）;利拉鲁肽组、5-羟基癸酸+利拉鲁肽组注射利拉鲁肽后血糖显著下降（P<0.05）;脑缺血组血糖无明显改变。2.神经功能缺损评分:与脑缺血组相比,糖尿病脑缺血组神经功能缺损评分明显升高（P<0.05）;与糖尿病脑缺血组相比,利拉鲁肽组神经功能评分明显降低（P<0.05）,而胰岛素组无显著性差异（P>0.05）;与利拉鲁肽组相比,5-羟基癸酸+利拉鲁肽组神经功能缺损评分明显升高（P<0.05）。3.脑梗死体积:与脑缺血组相比,糖尿病脑缺血组脑梗死体积明显增大（P<0.05）;与糖尿病脑缺血组相比,利拉鲁肽组梗死体积明显减小（P<0.05）,而胰岛素组无显著性差异（P>0.05）;与利拉鲁肽组相比,5-羟基癸酸+利拉鲁肽组梗死体积明显增大（P<0.05）。4.SOD活性测定:与脑缺血组相比,糖尿病脑缺血组SOD活性明显下降（P<0.05）;与糖尿病脑缺血组相比,利拉鲁肽组SOD活性明显升高（P<0.05）,而胰岛素组无显著性差异（P>0.05）;与利拉鲁肽组相比,5-羟基癸酸+利拉鲁肽组SOD活性明显下降（P<0.05）。5.MPO活性测定:与脑缺血组相比,糖尿病脑缺血组MPO活性明显升高,（P<0.05）;与糖尿病脑缺血组相比,利拉鲁肽组MPO活性明显下降（P<0.05）,而胰岛素组无显著性差异（P>0.05）;与利拉鲁肽组相比,5-羟基癸酸+利拉鲁肽组MPO活性明显升高（P<0.05）。6.Kir6.2的表达:与脑缺血组相比,糖尿病脑缺血组Kir6.2表达明显下调（P<0.05）;与糖尿病脑缺血组相比,利拉鲁肽组Kir6.2表达明显上调（P<0.05）,而胰岛素组无显著性差异（P>0.05）;与利拉鲁肽组相比,5-羟基癸酸+利拉鲁肽组Kir6.2表达明显下调（P<0.05）。7.SUR1的表达:与脑缺血组相比,糖尿病脑缺血组SUR1表达明显下调（P<0.05）;与糖尿病脑缺血组相比,利拉鲁肽组SUR1表达明显上调（P<0.05）,而胰岛素组无显著性差异（P>0.05）;与利拉鲁肽组相比,5-羟基癸酸+利拉鲁肽组SUR1表达明显下调（P<0.05）。结论:1.利拉鲁肽对糖尿病合并脑缺血损伤具有直接的保护作用。2.通过激活mitoKATP通道,进而抑制氧化应激和炎症反应可能是利拉鲁肽对糖尿病合并局灶性脑缺血损伤神经保护作用的重要机制之一。