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背景：心脏移植是目前对终末期心脏疾病患者最为有效的治疗措施,尽管心脏移植术后患者的预后已经明显改善,移植术后的慢性排斥反应仍是导致治疗失败的主要因素之一。过氧化物酶体增殖物激活受体Y(PeroxisomeProliferator-ActivatedReceptorγ, PPARγ)是核受体家族成员,可以调节葡萄糖代谢和脂肪生成。近年发现PPARγ参与免疫调节过程。我们及其他研究人员已观察到PPARγ激动剂对于急慢性移植排斥具有保护效应。然而,慢性排斥反应过程复杂且PPARγ对许多免疫细胞具有广泛效应,故慢性排斥反应中PPARγ对免疫细胞的作用机制尚未明确。目的：本课题将通过建立小鼠异位心脏移植模型,研究T细胞中PPARγ缺乏对心脏移植术后慢性排斥反应的影响及作用机制。方法：一、体内动物实验1.动物模型的建立及分组以B6.C-H-2bm12KhEg(bml2, H-2bm12)小鼠为供体,C57BL/6(B6, H-2b)小鼠为受体建立了MHC-Ⅱ分子错配的小鼠异位心脏移植模型可自发产生慢性排斥反应。*同系组：野生型B6小鼠为供体,野生型B6小鼠为受体;*对照组：bm12小鼠为供体,野生型B6小鼠为受体：*实验组：bm12小鼠为供体,T细胞PPAR Y ko小鼠为受体。2. PPARγ缺乏对移植物存活的影响记录移植物存活时间并绘制生存曲线,石蜡切片及染色评价局部组织病变情况。3. PPARγ缺乏对移植物炎性细胞浸润的影响免疫组化、流式细胞技术检测移植物(术后7、14、40天)局部炎性细胞浸润情况。4. PPARγ缺乏对移植术后CD4+T细胞的影响定量PCR、流式细胞技术检测实验组及对照组移植物局部浸润的CD4+T细胞的细胞因子和转录因子表达情况。5. PPARγ缺乏对移植术后巨噬细胞的影响定量PCR、流式细胞术检测移植物(术后7、14、40天)局部浸润的巨噬细胞比例及分化情况。6. PPARγ缺乏对PPARγ激动剂吡格列酮保护效应的影响给予实验组、对照组PPARγ激动剂吡格列酮,记录移植物存活时间并绘制生存曲线定量PCR检测移植物局部浸润的巨噬细胞分化情况。二、体外细胞实验1. PPARγ缺乏对CD4+T细胞亚群分化的影响通过流式细胞术检测体外环境下PPARγ缺乏对天然CD4+T细胞向不同亚群(Th1、Th2、Th17,和Treg)分化能力的影响。2. PPAR Y缺乏调节性T细胞对巨噬细胞分化的影响定量PCR检测PPAR Y ko小鼠的Treg细胞体外环境下对巨噬细胞分化的影响。结果：一、PPAR Y缺乏显著加重慢性移植物排斥反应,降低移植物存活率,加剧移植物局部病变。二、PPAR Y缺乏对T细胞的影响：1.增加移植物中CD4+T细胞的局部浸润。2.促进移植物中CD4+T细胞分泌更高水平的Thl相关细胞因子IFN-γ和Th17相关IL-17;相反,Th2相关细胞因子IL-5,IL-10和IL-13细胞因子分泌减少。3.体外环境中促进天然CD4+T细胞向Th1亚群、Th17亚群分化。三、PPAR Y缺乏对巨噬细胞的影响：1.增加移植物中巨噬细胞的局部浸润。2.抑制移植物中替代性激活巨噬细胞(AAM)的分化。3.体外环境下PPlARγ缺乏Treg抑制单核细胞分化为AAM。四、PPARγ缺乏消除PPARγ激动剂吡格列酮保护效应,移植物存活率下降,AAM分化降低。结论：PPARγ缺乏T细胞可通过影响T细胞亚群和AAM分化,加重同种异体移植的慢性排斥反应,PPARγ的活化机制可为移植耐受的诱导提供无副作用的新途径。