【摘 要】
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目的:新近研究发现TiO2 NPs暴露与癌症患病风险相关,而诱导氧化应激可能是其促进癌症发生的机制。TiO2 NPs具有细胞毒性和遗传毒性,且对动物的心、肺、肝、肾和脑组织有不良影响,此不良效应可能与氧化应激和炎症反应有关。葡萄籽原花青素提取物（GSPE）是一种具有广泛的药理和生物化学性质的天然化合物,有抗炎、抗癌和抗氧化特性。本研究通过TiO2 NPs纳米二氧化钛所致对小鼠心、肝、肾组织病理学、
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目的:新近研究发现TiO2 NPs暴露与癌症患病风险相关,而诱导氧化应激可能是其促进癌症发生的机制。TiO2 NPs具有细胞毒性和遗传毒性,且对动物的心、肺、肝、肾和脑组织有不良影响,此不良效应可能与氧化应激和炎症反应有关。葡萄籽原花青素提取物（GSPE）是一种具有广泛的药理和生物化学性质的天然化合物,有抗炎、抗癌和抗氧化特性。本研究通过TiO2 NPs纳米二氧化钛所致对小鼠心、肝、肾组织病理学、组织功能、氧化应激及DNA损伤的检测。评价GSPE预处理后小鼠组织中Nrf2、NQO1、HO-1、GCLC的表达水平,探讨其潜在的抗氧化保护机制。方法:本研究将小鼠随机分为4组:对照组,TiO2 NPs处理组（2 g/kg体重）,TiO2 NPs处理加低剂量GSPE干预组（2 g/kg体重TiO2 NPs+167mg/kg体重GSPE）,TiO2 NPs处理加高剂量GSPE干预组（2g/kg体重TiO2 NPs+500 mg/kg体重GSPE）。处理1周后观察小鼠心脏、肝脏、肾脏病理变化;通过血清LDH,CK,CKMB活性评估心功能变化;通过血清ALT,AST,TBIL活性评估肝功能变化;通过血清BUN,Cr含量评估肾功能变化;通过SOD,GSH-Px活力和ROS,MDA含量评估各组织氧化应激水平;通过彗星实验评估组织DNA损伤情况;Western blot检测核因子E2相关因子2（Nrf2）及其下游分子醌氧化还原酶1（NQO1）、血红素加氧酶1（HO-1）和谷氨酸半胱氨酸连接酶催化亚基（GCLC）蛋白的表达量。结果:1.TiO2NPs表征透射电镜及扫描电镜显示TiO2NPs为球形颗粒。TiO2NPs在PBS中分散良好。2.脏器系数各组间小鼠的心脏、肝脏、肾脏脏器系数均未见显著差异。3.组织病理变化TiO2 NPs暴露后,小鼠心肌细胞排列紊乱;肝血窦出现不同程度的扩张;肾脏组织肾小管扩张且腔内充满蛋白液体。TiO2+GSPE-167组小鼠心肌组织可见少量炎性细胞浸润;肝脏组织也可见部分肝细胞排列紊乱,但损伤程度明显轻于TiO2 NPs暴露组小鼠;肾脏出现肾小管扩张,但肾小球未见明显病理改变。TiO2+GSPE-500组小鼠心肌组织基本未见异常;肝脏组织仅见轻度肝细胞排列紊乱;肾脏仅发现少量炎性细胞浸润。4.血清学指标心脏损伤指标:TiO2 NPs暴露组小鼠与对照组小鼠相比,血清LDH,CK,CKMB呈现1.8倍、16.83倍和2.68倍升高。而添加GSPE干预后,这3项标志物显著下降,与TiO2 NPs暴露组小鼠相比,下降具有显著统计学差异（P<0.05）。肝脏损伤指标:TiO2 NPs暴露组小鼠与对照组小鼠相比,血清ALT和AST呈现2.95倍和1.37倍升高。而添加GSPE干预后,ALT水平下降约50%（P<0.05）。肾脏损伤指标:TiO2 NPs暴露组小鼠与对照组小鼠相比,血清BUN和Cr呈现2.4倍和3.0倍升高。而添加GSPE干预后,Cr水平下降约20%,差异有统计学意义（P<0.05）。5.DNA损伤结果与氧化损伤TiO2 NPs暴露后小鼠心脏、肝脏和肾脏组织DNA均出现损伤。而在TiO2+GSPE-500组,小鼠各组织DNA损伤程度与TiO2 NPs暴露组相比显著减轻,差异有统计学意义（P<0.05）。与对照组相比,TiO2 NPs暴露后小鼠心脏、肝脏和肾脏组织ROS呈现3.42倍、3.66倍和2.71倍升高。添加500 mg/kg GSPE预处理后,小鼠心脏、肝脏和肾脏组织ROS分别降低27%,64%和47%,差异有统计学意义（P<0.05）。结论:1.TiO2 NPs暴露后可通过氧化应激诱导小鼠心脏、肝脏和肾脏组织病变。2.GSPE可以有效预防TiO2 NPs引起的小鼠心脏、肝脏和肾脏组织氧化损伤。3.GSPE可以激活Nrf2及其下游基因NQO1、HO-1和GCLC发挥抗氧化作用。
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