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阿尔兹海默症（Alzheimer’s Disease,AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病,已成为65岁及以上老年人群高发疾病,严重威胁老年人的健康。AD发病机制复杂,至今仍未完全阐明。目前,淀粉样蛋白（β-amyloid,Aβ）引起的神经细胞毒性损伤被认为是诱导和促进AD发生的关键所在,已成为AD的防治靶点。然而,现阶段仍缺乏有效治疗AD的方案。近年来,营养科学及植物性药材科学研究指出,天然植物化学物（phytochemicals）对心血管疾病、糖尿病、AD等多种慢性疾病有显著的保护效应,同时,其具有无毒副作用的特性,因而,植物化学物在慢病防治中的作用及潜在的分子作用机制已成为当今国内外的研究热点。白藜芦醇（Resveratrol,RSV）是一种重要的多酚类植物化学物,流行病学调查和大量实验研究表明,RSV能够显著抑制AD,有效预防AD的发生、发展。进一步研究表明,RSV可通过抑制Aβ诱导的神经细胞毒性损伤,而实现其抗AD的作用,但具体作用机制尚不明确。自噬（autophagy）是真核细胞中普遍存在且进化保守的细胞器及细胞内蛋白自我更新的过程。新近研究发现,自噬在AD的发生发展中有重要的保护作用而RSV能通过诱导细胞自噬而抑制内皮细胞炎性反应和肝脂肪变性。然而,RSV能否通过激活细胞自噬抑制Aβ诱导的神经细胞毒性损伤以及潜在的作用机制有待进一步研究阐明。此外,最新关于RSV的生物作用靶点研究结果发现,酪氨酰tRNA合成酶（TyrRS）是RSV的潜在靶分子,RSV能够直接与TyrRS的活性部位结合而激活Tyr RS-PARP1信号通路,进而诱导SIRT1、AMPK等保护性应激反应分子的表达,发挥其健康生物保护效应。因此,依据现有的科学实验证据,我们提出如下假说:RSV通过激活TyrRS-PARP1-SIRT1信号通路,诱导细胞自噬,进而抑制Aβ诱导的神经细胞毒性损伤,最终实现其抗AD的作用。为了验证该假说,本研究通过体外实验,以淀粉样蛋白25-35片段(Amyloidβ-Protein Fragment 25-35,Aβ25-35)处理大鼠神经细胞株PC12细胞建立神经细胞损伤模型,利用多种抑制剂、siRNA、电镜、Western blot等技术,检测了RSV对神经细胞自噬的影响,并进一步明确了TyrRS-PARP1-SIRT1信号通路在RSV调控神经细胞自噬中的作用,深入探讨了RSV改善Aβ诱导的神经细胞毒性损伤的分子机制。本实验的主要实验结果和结论如下:（1）RSV可显著改善Aβ25-35诱导的神经细胞损伤。利用Aβ25-35处理PC12细胞建立神经细胞损伤模型,CCK-8检测细胞增殖活力结合光镜观察细胞形态发现,RSV能显著改善Aβ25-35诱导的神经细胞死亡和形态改变,当RSV浓度为20μM时可恢复至近似对照组水平。（2）RSV通过诱导自噬改善Aβ25-35诱导的神经细胞毒性损伤。Western blot法和电镜检测发现RSV显著提高了自噬标志蛋白LC3-Ⅱ的水平,促进p62的降解和形成自噬体;加入3-MA抑制自噬后,RSV对Aβ25-35诱导的神经细胞毒性损伤的保护作用被明显削弱。以上结果说明,RSV通过诱导自噬发挥神经细胞保护作用。（3）TyrRS-PARP1-SIRT1信号通路在RSV诱导自噬中起重要作用。实验结果显示,RSV浓度依赖性的促进TyrRS、PARP1和SIRT1的表达;而加入TyrRS siRNA、SIRT1siRNA、PARP1、NAMPT和SIRT1抑制剂后,能显著抑制RSV诱导的细胞自噬。提示,TyrRS-PARP1-SIRT1信号通路在RSV诱导自噬中发挥关键作用。综上所述,RSV通过激活TyrRS-PARP1-SIRT1信号通路,诱导细胞自噬,从而保护神经细胞免受Aβ25-35毒性片段所致的细胞损伤,进而实现其抗AD的健康保护效应。本研究对于深入认识RSV的抗AD作用机制及研发更安全有效的AD防治药物提供了重要实验证据。