合理与快速设计、合成并筛选具有临床疗效的药物,深层次探究药物与疾病相关的生理、病理及生物学事件,研究体内作用机制,丰富与治疗疾病相关的化合物库,是开发高效药物服务临床的重点、热点研究领域。本文借鉴中药“君臣佐使”配伍理论及组合化学方法,发现中药分子丹参素与疾病的病理学事件存在相关性,并以此为基础,优化了以丹参素为先导化合物的丹参素冰片酯及丹参素异丙酯的制备工艺；汲取“君、臣、佐、使”药物之有效成分,将其分子化,设计并合成了16个抑制血管紧张素转化酶(ACE)活性的相关化合物。研究融汇了中药复方配伍理论、西药分子拼合设计思路及组合化学方法,提出了中药宏观辨证治疗与西药微观分子设计相结合的“组合中药分子化学”(CTCMC)的研究策略,为中药现代化的研究提供了新思路。全文共分4章,主要内容如下：(1)结合中药“君臣佐使”配伍理论及组合化学研究方法,提出了“组合中药分子化学”的研究策略。(2)建立人尿液中丹参素的高效液相色谱分析方法,选取正常人与患者(入选标准：超敏C反应蛋白(hsCRP)≥3.00 mg/L或白细胞≥10.00×109/L或氧分压≤75 mmHg；排除标准：口服含有丹参素及多巴的药物)的尿液,经检测发现：正常人尿液中未检出丹参素；34例入选患者中27例检出含有丹参素,检出率为79.4%。确定丹参素为人体病理状况下的内源性物质。阐述了丹参素、3,4-二羟基丙酮酸及多巴三者之间的相互转换关系,提出了“3D转换池"的概念,推测该转换关系在机体内可发挥自我保护、自我平衡的作用。(3)改进“君使"化合物(混旋丹参素冰片酯)及其代谢物(混旋丹参素异丙酯)的合成路线,优化放大合成工艺。通过对2-(乙酰氨基)-3-[3,4-二(乙酰氧基)苯基]-,(2Z)-2-丙烯酸、丙酮酸酯以及混旋丹参素酯的合成工艺优化,缩短了反应步骤,降低了“三废”排放、劳动强度以及制造成本,同时提高了丹参素冰片酯及丹参素异丙酯的产率,分别由之前的12%、18%提高至47.5%和49.2%,为两个化合物的规模化工业生产奠定基础。(4)对混旋丹参素冰片酯及丹参素异丙酯进行超临界流体色谱手性拆分工艺研究。通过对柱填料、流动相种类、流动相比例、温度以及背压的探索,得到了公斤级手性拆分混旋丹参素冰片酯、混旋丹参素异丙酯的工艺条件,拆分收率均大于88%,光学纯度均大于98%,为两个化合物的临床试验奠定基础。(5)在“组合中药分子化学”研究策略的指导下,设计、合成了16个抑制血管紧张素转化酶活性的化合物及21个中间体。经体内外活性测试,16个化合物均对血管紧张素转化酶有明显的抑制作用,其中6个化合物降低肾脏内ACE浓度效果显著；对其中1个化合物进行了自发性高血压大鼠(SHR)血压测量实验,结果显示降压效果显著,达到单次给药后最大降幅为45±5 mmHg,多次给药后最大降幅为54±8 mmHg。