匹伐他汀钙的化学名为(+)-双{(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟代苯基)喹琳-3-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸乙醋}钙盐(2:1),是一种新型他汀类HMG-CoA还原酶抑制剂,主要用来降血脂治疗心血管疾病。匹伐他汀钙的合成方法很多,但现有的合成方法存在收率的不高,生产成本较高,条件苛刻等不足。针对这些问题,本文制定出合适的合成路线:以2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-羧酸甲酯(12)为原料,通过酯还原反应、取代反应、Wittig反应、脱羟基保护和酯水解等一系列反应,成功合成匹伐他汀钙,总收率28.9%。与现有的匹伐他汀钙的合成工艺相比较,本合成路线的原料易得、价格便宜、设备与操作要求较简单、各反应的后处理较简便,具有较好的工业化生产优势。本研究的主要结果如下:(1)第一步是还原反应,2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-羧酸甲酯(12)为反应原料,在ZnC12/KBH4的还原体系下,将化合物(12)的酯羰基还原成醇羟基。通过1HNMR、LC-MS和熔点等分析来确定其产品2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醇(13)结构。同时建立了 2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醇高效液相色谱分析方法,考察了不同配比、温度和反应时间对反应的影响,化合物(13)纯度达到99.0%左右,收率可以达到65.4%,较文献收率63%提高了 2.4%。该步反应的亮点为对滤渣二次溶解和二次过滤的后处理,提取出更多的产品,提高了收率。(2)第二步为取代反应,2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醇(13)的醇羟基被溴取代,反应生成3-溴甲基-2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹琳(30)。通过对其反应温度、反应原料配比和反应后处理的研究,使产物纯度可以达到99%以上,其收率可达到89.7%。该步反应采用未见报道的混合溶剂正己烷-乙醇为重结晶的溶剂,既避免由化合物(13)和乙醇升温生成醚类杂质,且脱色效果很好。(3)第三步反应是由化合物(30)和三苯基膦发生反应生成2-环丙基-3-(三苯基溴膦甲基)-4-(氟苯基)-3-喹琳(34)。化合物(34)为烃基三苯基磷盐,可在碱作用下拔掉a-H变为磷叶立德,具有较强亲核性。磷叶立德可与醛酮发生Wittig反应,制备较多的用一般方法难以得到的烯类化合物。通过对反应温度和反应物配比进行工艺优化,其收率可达到96.4%。(4)第四步为Wittig反应,是合成匹伐他汀钙的最关键步骤。由手性醛(4R-cis)-6-甲醛基-2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(29)和2-环丙基-3-(三苯基溴膦甲基)-4-(氟苯基)-3-喹啉(34)在无水K2CO3的作用下,反应生成双键得到烯类化合物(32)。同时通过对反应时间、反应温度和反应物配比以及后处理的研究来优化反应,其反应收率为67.9%。在该步反应中,首次报道使用较廉价的碳酸钾作为碱来拔氢,使得反应的条件变得温和,避免了氢化钠和正丁基锂等高活性试剂带来的安全问题,同时降低反应原料的成本和解决了反应后处理的工业生产的难点。(5)化合物(32)经脱羟基保护、酯水解、碱中和以及钙化成盐合成得到匹伐他汀钙(1)。在该步反应中,无机酸盐酸替代了三氟乙酸用来进行脱羟基反应,其作为原料价廉易得。研究产品重结晶的条件,首次提出发现产品重结晶混合溶剂异丙醇-水体积比例为1:1.5～1:2时,产品结晶效果很好,收率可以达到75.4%,高效液相色谱产品纯度为99.91%。最后,用1HNMR、LC-MS和元素分析等仪器来分析并验证产品的结构,证实产品结构与目标相一致。