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研究背景近年来,感染后咳嗽的发病率有不断上升的趋势,而其发病机制却迄今尚不十分清楚,故西医目前治疗上缺乏切实有效的药物。对于生活在都市中快节奏的人们来说已然成为工作、社会生活的一大困扰,若未得到及时有效治疗,可以发展成慢性病或其他并发症,患者不仅生活质量下降,更造成了繁重的经济负担。我们在早期的临床研究基础上对感染后咳嗽患者的症状特点进行了总结,发现由于气候的变暖,生活节奏的紧张,饮食结构的不合理等诸多不良因素,影响人体气机的正常运行,气机升降功能失调,气滞气郁,化火生热,郁热之邪伏匿于肺,待时而发。体内有郁热之人易于感受外邪,正气驱邪无力或是经失治误治,外邪稽留日久,外邪束表腠闭,引动体内之郁热伏邪,内外之邪扰于肺,发为感染后咳嗽。故本研究基于伏邪理论的透邪法探讨了感染后咳嗽内有郁热、外邪犯肺证的病因病机特点,治疗上本着“火郁发之”的原则,予以轻清宣透,引邪外出之透邪法,方用变通白牛宣肺汤治疗感染后咳嗽,以期通过临床研究制定疗效肯定、证型规范的诊疗方案,并最终推广使用,为人民的生活质量的提高作出新的贡献。目的本研究基于伏邪理论探讨了感染后咳嗽的病因病机,提出感染后咳嗽“郁热内伏、外邪束肺、肺失宣降”的病机特点和“宣肺散邪、清透郁热、宣降气机”的治疗原则,并确立方药变通白牛宣肺汤;经临床研究证实变通白牛宣肺汤治疗感染后咳嗽的临床疗效和安全性;通过实验研究初步探讨变通白牛宣肺汤对感染后咳嗽的可能作用机制。方法临床研究:采用前瞻、随机、双盲双模拟、对照的临床研究。收集来自2015年12月～2017年1月中国中医科学院广安门医院急诊门诊及咳嗽专题门诊感染后咳嗽(内有郁热、外邪犯肺证)患者70例。随机分为中药组和对照组,中药组采用变通白牛宣肺汤和孟鲁司特钠片模拟剂口服,对照组采用变通白牛宣肺汤模拟剂和孟鲁司特钠片口服,疗程均为7d,随访7天。比较两组入组时的基线指标如人口统计学资料和临床资料。主要观察指标:止咳疗效相关指标,如咳嗽症状积分、视觉模拟咳嗽症状积分、止咳时间、咳嗽复发情况等。次要观察指标:综合症状及单项症状积分变化,莱切斯特咳嗽问卷(LCQ)积分的变化,安全性指标(如血常规、肝肾功能和不良反应等),卫生经济学指标(如此次发病至痊愈期间误工天数和看病总费用)。实验研究:应用感染后咳嗽动物模型,将雄性SD大鼠60只,随机分为正常对照组、模型组、变通白牛宣肺汤低、中、高剂量组、孟鲁司特钠组(西药对照组),通过对大鼠咳嗽次数及咳嗽潜伏期、肺组织病理(光镜下)、肺泡灌洗液中细胞因子(IL-4、IL-5、IL-8、TNF-α)和神经肽(SP、NKA、CGRP)等的检测,观察变通白牛宣肺汤对感染后咳嗽的气道炎症及气道神经源性炎症的影响。结果1 临床研究此次临床试验共观察病例70例,剔除病例2例,脱落病例3例,其中中药组33例,对照组32例。在人口学资料、中医证候积分、症状积分、咳嗽症状积分等方面,中药组与对照组治疗前比较差别均无统计学意义(P>0.05),两组资料基线均衡可比。1.1 止咳疗效在日间咳嗽症状积分方面:中药组治疗后积分为(0.30±0.52)分明显低于对照组的(0.81 ±0.99)分(P<0.05)。中药组显效率为90.91%,对照组为62.50%,两组比较P<0.05。在夜间咳嗽症状积分方面:中药组疗后积分为(0.48±1.60)分,对照组为(0.56±1.07)分,中药组显效率为87.87%,对照组为56.25%,中药组较对照组明显改善(P<0.05)。在视觉模拟咳嗽症状积分方面:治疗7天后,中药组积分为(0.54±1.00)分明显低于对照组的(1.31±1.71)分(P<0.05)。在止咳时间方面:中药组止咳起效时间为(2.84±0.66)天明显短于对照组的(5.09±2.56)天(P<0.001),中药组咳嗽缓解时间为(3.66±1.21)天,咳嗽消退时间为(6.15±1.69)天,对照组分别为(6.06±3.44)天和(8.31±3.85)天,两组比较P值均<0.01。咳嗽复发情况方面:中药组咳嗽复发率为12.50%,对照组为40.00%,两组间比较P<0.05,中药组复发次数为(0.15±0.36)次,复发持续时间为(0.36±0.92)天,对照组分别为(0.78± 1.12)次,(1.00±1.36)天,两组比较P<0.01,P<0.05。莱切斯特咳嗽问卷(LCQ)总分比较:经治疗后中药组LCQ总分为(16.08±2.03)分,对照组为(14.98± 1.60)分,两组比较P<0.01;莱切斯特咳嗽问卷(LCQ)生理评分比较:治疗后中药组LCQ生理评分为(5.33±0.55)分,对照组为(4.85±0.71)分,两组比较P<0.01;莱切斯特咳嗽问卷(LCQ)社会评分比较:治疗后中药组LCQ社会评分为(5.27±1.11)分,对照组为(4.63±0.89)分,两组比较P<0.01;莱切斯特咳嗽问卷(LCQ)心理评分比较:治疗后中药组LCQ心理评分为(5.18±0.47)分,对照组为(4.81 ±0.58)分,两组比较P<0.05。1.2 综合症状和单项症状疗效治疗后中药组综合症状积分为(1.6± 1.38)分明显低于对照组的(3.68士3.14)分,两组比较P<0.01,同时中药组还可以明显改善患者的咽痒、咽痛、咳痰、小便黄等症状的评分,与对照组比较P值均<0.05。1.3 安全性和卫生经济学比较用药前后患者的生命体征均在正常范围,在整个试验过程中未发生与试验药物有关的不良事件,说明试验药物在正常剂量下基本无毒副作用。中药组花费平均为(335.21 ±202.14)元低于对照组的(745.40±474.68)元,两组间比较P<0.05,在误工天数上中药组也明显少于对照组(P<0.05)。2 实验研究2.1 咳嗽次数及咳嗽潜伏期2.1.1 给药第1天咳嗽激发试验比较10min内咳嗽次数由低到高的顺序依次为正常对照组、中药高剂量组、西药对照组、模型组、中药中剂量组、中药低剂量组,模型组与正常对照组比较咳嗽次数明显增加(P<0.001),中药高剂量组与模型组比较明显减少了咳嗽频次(P<0.05),10min内咳嗽的潜伏期由低到高的顺序依次模型组、中药低剂量组、正常对照组、中药中剂量组、西药对照组、中药高剂量组,模型组与正常对照组比较咳嗽潜伏期明显缩短(P<0.001),中药低、中、高剂量组、西药对照组与模型组比较明显延长了咳嗽的潜伏期(P<0.05,P<0.01,P<0.001,P<0.01)。2.1.2 给药第7天咳嗽激发试验比较10min内咳嗽次数由低到高的顺序依次为正常对照组,西药对照组、中药高剂量组、中药低剂量组、中药中剂量组、模型组,模型组与正常对照组比较咳嗽次数明显增加(P<0.001),10min内咳嗽的潜伏期由低到高的顺序依次模型组、中药低剂量组、正常对照组、中药高剂量组、中药中剂量组、西药对照组,模型组与正常对照组比较明显缩短了咳嗽潜伏期(P<0.001),中药高、中剂量组、西药对照组的咳嗽潜伏期比模型组明显延长(P<0.05,P<0.05,P<0.01)。2.2 细胞因子的比较在TNF-a方面,中药组中剂量、高剂量组和西药对照组数值较模型组明显减低(P<0.001,P<0.01,P<0.001);在IL-8方面,中药组中剂量、高剂量组数值较模型组明显减低(P<0.05),而西药对照组数值与模型组比较P>0.05;在IL-4方面,中药组中剂量、高剂量组和西药对照组数值较模型组明显减低(P<0.001);在IL-5方面,中药组低、中剂量、高剂量组、西药对照组数值较模型组明显减低(P<0.05,P<0.05,P<0.01,P<0.01),而中药高剂量组较西药对照组数值减低更显著(P<0.05)。2.3 神经肽的比较在NKA方面,中药组低剂量、中、高剂量组和西药对照组数值较模型组明显减低(P<0.05,P<0.01,P<0.01,P<0.01);在SP方面,中药组低剂量、中、高剂量组和西药对照组数值较模型组明显减低(P<0.05,P<0.01,P<0.001,P<0.01),而中药高剂量组数值明显低于西药对照组(P<0.05);在CGRP方面,中药组低剂量、中、高剂量组和西药对照组数值较模型组明显减低(P值均<0.001)。2.4 肺组织病理光镜下肺组织病理:从支气管黏膜层及黏膜下层、肺泡内及周围炎症细胞浸润程度、支气管管腔狭窄程度、黏膜皱襞增厚程度、黏膜上皮脱落程度等方面,中药各剂量组、西药对照组与模型组相比气道粘膜上皮和气道炎症情况均有所减轻。结论1 临床研究研究表明感染后咳嗽患者女性更为多见,青年组发病率偏高,“郁热内伏、外邪束肺、肺失宣降”为感染后咳嗽的病机特点,变通白牛宣肺汤具有“宣肺透邪、清透郁热、宣降气机”的特色功效。变通白牛宣肺汤可以降低感染后咳嗽患者的咳嗽症状积分和视觉模拟咳嗽症状积分,缩短其止咳起效时间、咳嗽缓解时间和咳嗽消退时间,明显改善患者的生活质量,在止咳方面具有一定优势,同时还可以缓解感染后咳嗽伴随的咽痒、咽痛、咳痰、小便黄等症状,并且还具备安全、低廉、不易反复的特点。2 实验研究变通白牛宣肺汤可以降低感染后咳嗽模型大鼠咳嗽次数和延长其咳嗽潜伏期,降低大鼠肺泡灌洗液中细胞因子(TNF-a、IL-8、IL-4和IL-5)和神经肽(NKA、SP和CGRP)的释放水平,通过干预气道炎症和气道神经源性炎症等环节,控制炎症反应,降低咳嗽敏感性,达到治疗感染后咳嗽的目的。