【摘 要】
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目的:食管癌是一种侵略性上消化道恶性肿瘤,是世界第七大最常见的癌症,也是导致癌症相关死亡的第六大原因。食管鳞状细胞癌（ESCC）占我国食管癌病例的90%左右。尽管新辅助化疗、局部手术、放化疗在临床上取得了进步,但ESCC预后仍然特别差,5年生存率很少超过20%。因此,探索与ESCC肿瘤发生、发展及预后有关的生物标志物,对于ESCC患者的治疗及预后监测具有重要意义。目前对转录因子叉头框蛋白M1（FO
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目的:食管癌是一种侵略性上消化道恶性肿瘤,是世界第七大最常见的癌症,也是导致癌症相关死亡的第六大原因。食管鳞状细胞癌（ESCC）占我国食管癌病例的90%左右。尽管新辅助化疗、局部手术、放化疗在临床上取得了进步,但ESCC预后仍然特别差,5年生存率很少超过20%。因此,探索与ESCC肿瘤发生、发展及预后有关的生物标志物,对于ESCC患者的治疗及预后监测具有重要意义。目前对转录因子叉头框蛋白M1（FOXM1）在ESCC中的相关研究较少,尚未清楚其在ESCC中的作用靶点和相关机制,因此,本研究的目的在于:1、明确转录因子FOXM1在ESCC中的表达情况及临床意义;2、明确FOXM1是否具有成为ESCC诊断、治疗及预后的重要生物标志物的潜力;3、明确转录因子FOXM1在ESCC中的具体作用靶点及其潜在分子机制;4、明确FOXM1的靶点在ESCC中的表达及临床意义。材料与方法:使用高通量RNA测序（RNA-seq）及组织芯片免疫组化对FOXM1的mRNA及蛋白表达水平进行检测;然后通过癌症基因组图谱（The cancer genome atlas,TCGA）联合基因组织表达项目（The Genotype-Tissue Expression,GTEx）数据库以及基因表达汇编计划（Gene Expression Omnibus,GEO）数据库对FOXM1的表达进行分析验证。通过meta分析来对FOXM1在ESCC中的表达水平及诊断价值进行多中心的综合计算分析。使用Cistrome DB数据库对FOXM1的靶基因进行预测,并对得到的FOXM1潜在靶基因进行生物学功能和通路分析以及蛋白互作网络分析,从中筛选出核心靶基因。然后通过Cistrome DB数据库对转录因子FOXM1及其靶基因IL24进行靶向结合关系的验证。同样通过采用本院ESCC组织的RNA-seq、组织芯片免疫组化与公共数据库的RNA-seq及基因芯片的结果相结合的方法来分析FOXM1核心靶基因在ESCC的表达及临床意义。结果:本院8对ESCC组织样本高通量RNA测序、组织芯片免疫组化、TCGA-GTEx数据库的RNA测序和GEO数据库多个基因芯片的结果都证实了FOXM1在ESCC组织中的过表达状态。我们还通过现有数据集中的临床数据对FOXM1在ESCC中的临床价值进行了分析。结果表明,FOXM1的表达在不同的年龄、性别、病理分期、T分期及N分期中存在显著差异。在预后分析中我们发现,在ESCC患者中FOXM1高表达的患者的预后要优于低表达的患者。对FOXM1的潜在靶基因进行信号通路分析发现它们主要在细胞外基质（ECM）和细胞周期信号通路上富集,并通过进一步的PPI分析筛选出了FOXM1最核心的靶基因IL24。通过综合本院ESCC组织的RNA-seq、组织芯片免疫组化、TCGA-GTEx和GEO公共数据库的结果证实了IL24的mRNA和蛋白表达水平在ESCC组织中显著增高。并且IL24在无转移的ESCC患者中的表达明显高于有远处转移的患者。结论:FOXM1的mRNA及蛋白表达水平在ESCC中都是显著增高的,并且这种过表达趋势还与ESCC患者的年龄、性别、临床病理分期、区域淋巴结转移及远处转移情况密切相关。FOXM1可能通过调控其靶基因IL24介导的ECM及细胞周期通路来在ESCC的发生发展等生物学过程中发挥作用。IL24的mRNA及蛋白水平在ESCC组织中显著过表达,并且IL24在ESCC患者中的差异表达情况与ESCC患者有无远处转移密切相关。
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