【摘 要】
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WHO 4级成人型弥漫性胶质瘤包括胶质母细胞瘤(Glioblastoma,GBM)与星形细胞瘤-异柠檬酸脱氢酶突变型(Isocitrate dehydrogenase-mutant,IDHmut)-4级(Astro-IDHmut-G4),是恶性程度最高的原发性脑肿瘤。最新发布的第五版世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类中,首次将原GBM中IDHmut部分区分命名为AstroIDHmut-G4。无论在G
【基金项目】
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国家重点研发计划项目(No.2021YFA1103000); 国家自然科学基金 (81922056、82192890);
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WHO 4级成人型弥漫性胶质瘤包括胶质母细胞瘤(Glioblastoma,GBM)与星形细胞瘤-异柠檬酸脱氢酶突变型(Isocitrate dehydrogenase-mutant,IDHmut)-4级(Astro-IDHmut-G4),是恶性程度最高的原发性脑肿瘤。最新发布的第五版世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类中,首次将原GBM中IDHmut部分区分命名为AstroIDHmut-G4。无论在GBM或Astro-IDHmut-G4中,肿瘤相关巨噬细胞(Tumor associated macrophage,TAM)都是主要的肿瘤浸润免疫细胞,其比例约占肿瘤内全部细胞的10%~50%。深入理解GBM与Astro-IDHmut-G4中TAM群体的多样性与差异性以及其对肿瘤进展的影响是脑肿瘤研究的前沿,也是研发恶性胶质瘤有效疗法的先决条件。细胞起源方面,TAM可起源于脑组织固有小胶质细胞或外周血单核细胞。细胞功能方面,TAM通常执行吞噬功能清除内外源性异物、作为抗原递呈细胞参与T细胞免疫或者分泌细胞因子进而促进或抑制局部免疫反应。TAM群体在4级成人型弥漫性胶质瘤中大量浸润,但其在IDH状态不同样本中的多样性尚不清楚。本研究旨在解析单核细胞或小胶质细胞来源的不同TAM在GBM及Astro-IDHmut-G4中的转录谱异质性、空间分布特征和临床病理价值。本课题研究中,我们开展了4例GBM与3例Astro-IDHmut-G4的单细胞转录组测序,使用基因集富集分析和单细胞调控网络推断与聚类分析方法帮助鉴定不同功能的髓系免疫细胞,使用多色免疫荧光研究TAM亚群在人胶质瘤样本的组织病理学定位特征。在癌症基因组图谱(The cancer genome atlas,TCGA)胶质瘤队列中评估TAM亚群代表性基因集以评估亚群预后价值。主要结果如下:1.对GBM和Astro-IDH-mut-G4来源的24227个髓系免疫细胞进行分析,鉴定了单核细胞、六个单核细胞或小胶质细胞来源的TAM亚群(Monocyte derived TAM,Mo-TAM;Microglia derived TAM,Mg-TAM)、树突细胞和增殖中的髓系免疫细胞群体。其中五群是髓系免疫细胞的主要构成成分:单核细胞、单核细胞来源的炎性表型TAM亚群(Mg-TAM_inflammation,Mo-TAM_inf.)、单核细胞或小胶质细胞来源的抗原递呈亚群(Mo/Mg-TAM_antigen processing presentation,Mo/Mg-TAM_APP)、小胶质细胞分泌表型亚群(Mg-TAM_secretory,Mg-TAM_sec.)和小胶质细胞稳态亚群(MgTAM_homeostatic,Mg-TAM_hom.)。各亚群功能和转录谱特异性由特定的转录因子驱动。2.GBM较Astro-IDHmut-G4有更高比例的单核细胞与Mo-TAM_inf.。AstroIDHmut-G4中Mo/Mg-TAM_APP占据髓系免疫细胞主体。3.多色免疫荧光结果描绘了TAM亚群的组织病理学分布特征。肿瘤中心区域,Mo-TAM_inf.围绕坏死区域分布,Mg-TAM_hom.富集在小血管旁。在肿瘤边缘,发现了Mg-TAM_sec.的富集现象。4.TCGA胶质瘤队列的转录组测序分析结果提示,GBM样本相较于AstroIDHmut-G/2/3/4,单核细胞与Mo-TAM_inf.比例更高、Mg-TAMs与Mo/Mg-TAM_APP比例更低。GBM队列中,单核细胞比例更高的样本间充质型肿瘤细胞比例更高、2型免疫反应更强、预后更差。5.与健康人来源的外周血单核细胞相比,浸润于GBM的单核细胞呈现促2型免疫反应与促肿瘤血管新生表型。综上所述,本课题研究的主要结论如下:1.WHO 4级成人型弥漫性胶质瘤中,异质性TAM可区分为5个主要亚群。2.不同TAM亚群差异性富集于肿瘤实质的围坏死区域、肿瘤实质的围血管区域或肿瘤边缘。3.单核细胞在GBM中的浸润增加提示预后更差。本研究初步分析了WHO 4级成人型弥漫性胶质瘤中髓系免疫细胞多样性及其临床相关性,为脑肿瘤免疫治疗的发展提供理论与实验依据。
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