【摘 要】
:
阿尔茨海默症(Alzheimers disease,AD)是一种不可逆的、渐进性的中枢神经系统退行性疾病。胆碱酯酶作为AD的主要治疗靶点。BuChE抑制剂则可减少或避免AChE抑制剂引起的不良反应,
论文部分内容阅读
阿尔茨海默症(Alzheimers disease,AD)是一种不可逆的、渐进性的中枢神经系统退行性疾病。胆碱酯酶作为AD的主要治疗靶点。BuChE抑制剂则可减少或避免AChE抑制剂引起的不良反应,开发有效的、选择性的BuChE抑制剂来提高进展期AD中的乙酰胆碱水平具有潜在的优势。 课题组前期研究结果表明:新颖的三环骨架吡唑并[1,5-d][1,4]苯并氧氮杂-5(6H)-酮是一种选择性hMAO-B抑制剂,其单独或联合用于治疗AD或者PD。当三环骨架的2-芳基被甲基取代时,新的三环骨架表现出对胆碱酯酶的中等抑制活性和对MAO的弱抑制活性。基于此结构,合成了24个三环吡唑并[1,5-d][1,4]苯并氧氮杂-5(6H)-酮衍生物(3a-3x):关键中间体2-吡唑啉(1)由过量的水合肼与苯乙烯酮的环化反应得到,其中苯乙烯酮由取代的水杨醛与丙酮进行Claisen-Schmidt缩合制备而得;化合物1与α-溴酰氯反应生成化合物2;化合物2进行环化反应获得目标化合物3a-3s。化合物3t-3x则是通过查阅文献合成而得。为了进一步研究C-6上的手性对ChE抑制活性的可能影响,以3-溴-5氯水杨醛为起始原料经过缩合、环化得到中间体,其与手性纯2-氯丁酸进行反应,得到化合物(6R)-3o和(6S)-3o。所有化合物结构均经过1H-NMR、13C-NMR和ESI-MS确证。 本课题组评价了目标化合物对AChE和BuChE的抑制活性。部分衍生物显示出选择性的BuChE抑制活性,其受到C6位取代基团的大小和三环骨架苯环上卤素取代基的影响。其中,具有二卤素和6-乙基取代基的化合物3f和3o显示出最强抑制活性(IC50=2.95,2.04μM,其对BuChE显示混合型非竞争性抑制)。手性异构体(6R)-3o表现出比(6S)-3o更好的BuChE抑制活性。化合物3o表现为无毒,具有良好的ADMET性质和显著的神经保护活性,可为以后新型三环骨架结构修饰提供参考方向,其研究结果对于探索新型选择性BuChE抑制剂具有一定意义。
其他文献
目的:研究华佗再造丸(HT)对脑缺血再灌注大鼠神经功能恢复及神经再生的作用及其分子机制,并研究HT对脑缺血再灌注大鼠认知功能的影响,为临床应用华佗再造丸对中风恢复期的治疗提供
2013年12月21日至22日,“高等职业学校提升专业服务产业发展能力经验交流会暨全国高职高专校长联席会议2013年年会”在顺德职业技术学院顺利召开。教育部职业教育与成人教育司
美国Sigma Designs,Inc.公司是一家智能电视平台和智能家居物联网(Io T)设备的行业领先供应商,其致力于设计与构建重要的半导体技术,促进智能家居技术融合,重新塑造了电视、
12月13日至15日,全国机械职业教育教学指导委员会、机械工业教育发展中心主办的全国职业院校“机电类专业教师教学能力”大赛在江苏、浙江等地隆重举行。我校机电工程学院选派
11月4日,中国第三届“设计再造”创意展落下帷幕。我校设计学院周峻岭老师的作品《“废弃集装箱”设计再造--廉租房》获得二等奖。
我人到中年方走上专业新闻岗位。35年来,我经人介绍,熟识了很多长者、名人、教授。他们都比我年长好多,“两人年辈不相当而为友”,成了“忘年交”。今追忆八位忘年“文化耆宿”的德学才识与深情厚谊,特与读者分享幸福感受。 一、陈从周命题作文 陈从周先生是经王正国兄引见,在同济社区相识、相交、相知的。上世纪八十年代初期,我几乎每隔两三个月要去探望他。每每见到,他总是手捻佛珠,喃喃地说:“今晨鸟鸣,猜想你
近春性小麦品种在广东陆丰冬繁收获的种子,比在新疆春繁收获的种子长出的植株提前抽穗。这是由于在陆丰冬繁的种子形成期间,处于较低的气温条件下,种子收获前就进行了一定春
几年前我在南非德班度假,闲暇间翻翻华人报纸,有一段文字引起了我的兴趣:意大利北部城市特里维索出台了新规定,要求当地中国旅馆和中国餐厅摘下窗口和门口挂着的红灯笼! 城市规划部副部长塞吉奥·马丹解释说:这些灯笼损坏了城市的形象,中国人挂出了各种各样材质和形状的灯笼,太东方化。我们禁止华人挂灯笼! 中国老板还是想当然:灯笼不是很好看很喜气吗?为什么你们不喜欢这大红的挂饰?你想想,我们中国人以前结婚,
“上海太原路二十五弄十号”,是我生命中最奇妙的一环。在那个地点,我度过了整个童年时代。 我最早的记忆起源于两岁时的一场噩梦:几架黑色的飞机追击着我,而我则在大地上逃亡。事后才知道,当时我开始沿着大床的床沿奔跑。黑暗中没有摔下去,真是一个奇迹。外出做客的父母进屋开灯,见我正在梦游,赶紧把我叫醒。我清晰地记得从恐怖的梦境转向温暖的现实的那个过渡的意识片段:我看见了昏黄的灯光和受惊的父母,但噩梦的图象
运用小麦“叶龄指标促控法”指导小麦生产,是获得高产、稳产的一项有效措施.但是,由于农村当前受科学技术水平的限制,要在农民中推广、普及这项技术,难度还是很大的.本文试