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硝基咪唑是一类重要的富电子五元芳香氮杂环化合物,广泛存在于多种生物活性物质中,硝基咪唑结构中的咪唑环与强吸电子基团硝基共缀不仅扩大了双氮五元杂环的共轭体系,更重要的是增强了其发生π-π堆积、疏水作用、范德华力、氢键、配位金属离子等多种非共价键超分子相互作用的能力。硝基咪唑同时作为一类重要的抗微生物药物广泛用于临床,其中的硝基取代基具有多种生物还原特性,不仅可以有效检测细胞的乏氧部位,还能被还原为硝基自由基与DNA或蛋白质等生物分子发生多种作用。鉴于此,本论文设计合成了一系列新结构硝基咪唑烯类抗微生物化合物,探索了目标化合物的制备方法与合成条件,运用现代波谱手段对其结构进行了表征,并对目标分子的抗菌活性、理化性质及构效关系进行了研究;运用紫外、荧光等光谱手段初步探究了高活性目标化合物的抗菌作用机制。主要工作总结如下:（1）醇类硝基咪唑烯新化合物的合成:以2-甲基-5-硝基咪唑为起始原料,与1-氯丙烷-2-酮在碳酸钾条件下80°C加热回流制得化合物II–1。接着将化合物II–1在哌啶和冰醋酸作催化剂,甲苯作溶剂条件下与一系列芳香醛缩合得到硝基咪唑中间体II–2a–i,最后用硼氢化钠进一步还原得到硝基咪唑烯醇类化合物II–3a–i。（2）吲哚类硝基咪唑烯新化合物的合成:将2-甲基-5-硝基咪唑与1-氯丙烷-2-酮为原料合成的化合物II–1为起始原料,与不同取代的吲哚醛经过羟醛缩合反应制得中间体III–2a–c,接着用一系列合成的酰胺中间体、卤代烃在碳酸钾的乙醇溶液中回流得到吲哚类硝基咪唑烯化合物III–3a–f、III–4a–i和III–5a–c。（3）席夫碱类硝基咪唑烯新化合物的合成:以2-甲基-5-硝基咪唑与1-氯丙烷-2-酮反应合成的化合物分别与筛选的芳香醛和吲哚醛缩合得到中间产物IV–2a–b和IV–4a–c,进一步用多种取代胺在无水乙醇溶剂中经冰醋酸催化由亲核加成-消除反应制得目标产物Ⅳ–3a–f和IV–5a–i。（4）所有新合成化合物的结构经1H NMR、13C NMR和HRMS等波谱手段进行了确证,进一步培养了一些化合物的单晶进行结构表征。（5）研究了目标化合物的抗细菌活性。结果表明系列II中化合物Ⅱ–3i表现出了较强的抗细菌活性和较宽的抗菌谱,特别是对铜绿假单胞菌ATCC 27853表现出较好的抑制活性（MIC=0.10 umol/mL）;系列III中哌啶酰胺类化合物Ⅲ–4b能有效抑制MRSA的生长（MIC=1μg/mL）,强于参考药物克林沙星和诺氟沙星;系列IV中甲氧基氨类席夫碱Ⅳ–3e（MIC=1μg/mL）能够出色的抑制金黄色葡萄球菌ATCC 29213的生长,优于其参考药物诺氟沙星,而甲基取代吲哚硝基咪唑类IV–5g在所有合成的化合物中能够以最高的活性抑制热带假丝酵母菌（MIC=8μg/mL）。（6）初步构效关系研究表明:在硝基咪唑烯类化合物的苯环上引入供电子取代基团对生物活性的发挥起着重要作用,而化合物的共轭体系越大,位阻越大,导致目标化合物不易与靶点进行有效结合来发挥抗菌作用。在对吲哚环进行修饰时,发现引入杂环酰胺的活性较好,同时在吲哚N-6位上引入吸电基团更有利于化合物抑制细菌的生长。在席夫碱类硝基咪唑结构中引入氯原子能够作为一个有利因素增强化合物抑菌活性,席夫碱片段中较大的给电子结构也有利于其抗菌活性的发展。（7）化合物Ⅱ–3i对铜绿假单胞菌的时间-抑菌动力学实验表明,相较于参考药物诺氟沙星,化合物Ⅱ–3i可以快速抑制细菌的生长。量子化学计算也表明高活性化合物的电负性区域有利于其以氢键的形式与细菌发生相互作用。分子对接研究结果合理地证实了目标化合物可以通过氢键与相应的拓扑异构酶II结合。进一步抗菌机制探究显示了该化合物能切割铜绿假单胞菌DNA并阻碍DNA的复制,从而发挥抗菌作用。通过Ⅱ–3i与人血清白蛋白（Human serum albumin,HSA）相互作用的荧光猝灭机理、结合位点数、结合常数、热力学参数等,推断出Ⅱ–3i与HSA的结合是自发进行的,主要作用类型为氢键和静电相互作用。（8）研究了化合物Ⅲ–4b的细胞膜通透性,结果显示该化合物能够有效破坏MRSA的细胞膜。进一步与MRSA菌株中的PBP2a蛋白的分子对接证实该化合物能够以氢键的形式与PBP2a蛋白结合,从而达到抑制MRSA的功效。实时荧光PCR技术表明分子Ⅲ–4b能够有效抑制MRSA的三种相关基因的表达量,而同时紫外光谱表明了高活性分子Ⅲ–4b能够以嵌入的方式与MRSA菌株的DNA发生相互作用,有效的抑制DNA的复制,进而导致菌株的死亡。此外,该化合物能够被HSA高效储存和运输,金属离子的参与提高了这种运输能力。细胞毒性实验也表明该化合物对正常肺上皮细胞BEAS-2B具有较低的毒性,值得进一步研究。（9）紫外-可见光谱相互作用研究表明,化合物Ⅳ–3e可以通过嵌入方式与小牛胸腺DNA形成稳定的Ⅳ–3e-DNA复合物,从而影响其DNA复制。本文共合成了71个化合物。其中新化合物57个,包括22个硝基咪唑烯醇和硝基咪唑烯酮类化合物,20个吲哚硝基咪唑烯类化合物和15个席夫碱硝基咪唑烯类化合物。抗微生物活性研究表明其中22个化合物活性优于临床药物甲硝唑,19个化合物活性优于临床药物克林沙星,19个化合物活性优于临床药物诺氟沙星,12个化合物活性优于临床药物氟康唑,值得深入研究。