研究背景:随着医药卫生科技的不断发展,药品安全性研究日益受到国内外药物研究领域的重视。近年来发生的一系列药品安全性事件,严重威胁着人类的健康。据世界卫生组织统计,因药品不良反应住院的病人占住院人数的5%-10%,而住院病人中发生药品不良反应的人数达10%-20%,致死率为0.24%-2.9%,药品不良反应的发生日益成为一个严重的公共卫生问题。世界卫生组织将药物警戒定义为与发现、评价、理解和预防不良反应或其他任何可能与药物有关问题的科学研究与活动,同时将信号定义为未知的或是尚未完全证明的药物与不良事件相关的信息。截至2002年底,全国药品不良反应监测组织体系已初步形成。然而药品不良反应统计分析功能不完善及尚无有效的药品不良反应信号自动检测功能等,使我国的药品安全性监测面临着挑战,存在着一系列迫切需要解决的问题。如何科学有效地分析和利用药品不良反应数据库资料,建立快速有效的数据挖掘技术为药品风险管理及评价提供有价值的信号,及时、快速、准确地发现危害人类健康的危险药品,最大程度地减少其对人类的伤害,成为目前亟待解决的问题。研究目的:运用数据挖掘技术对上海市药品不良反应监测中心采集数据进行实证研究,从海量数据中提取出安全性问题的信号,同时科学的加以评价。同时开发计算机软件系统,自动挖掘药品不良反应信号,对药品不良反应适时预警。目前已开展了较多研究探索质子泵抑制剂治疗对髋部骨折的影响,然而这些研究中关于质子泵抑制剂治疗同髋部骨折之间关系的结果存在不一致。需要通过进一步的循证医研究以确定服用质子泵抑制剂是否会引起髋部骨折。研究方法:关联规则挖掘算法作为数据挖掘中的一种经典算法,具有较强的处理数据的能力,可以充分发现隐藏在数据中的未知的、新颖的模式,对数据的整体理解和进一步分析提供参考。研究利用各种规则度量指标进行初步筛选后规则有趣性的度量,从中选取有意义的规则,以便初步分析探索各种可能的药品-不良反应、药品-药品-不良反应组合、药品与不良反应多层结构间关系。鉴于目前药品不良反应鉴定方法上尚无金标准,本研究通过蒙特卡洛方法产生符合一定参数条件的模拟数据,判断各种数据挖掘技术检测信号的灵敏度与特异度。对模拟数据进行信号检测,以卡方检验作为单种药品引起不良反应的金标准,分析比较比例报告比值比法、报告比数比法、贝叶斯可信传播神经网络法以及关联规则的信号检测能力。通过受试者工作曲线比较各种方法的灵敏度与特异度,进而选择一种较好的信号检测方法。同时运用关联规则算法挖掘联合用药引起的不良反应,以及药品与不良反应多层级间关联。在模拟数据基础上,对上海市药品不良反应监测中心2009年采集数据下载并建立ADR数据库,对数据库进行规范化整理和数据格式转换,并研究ADR监测数据的特点,对规范化整理后的数据运用关联规则数据挖掘技术进行信号检测,发现ADR可疑信号。同时采用Visual Studio 2008开发不良反应数据挖掘系统,数据库采用SQL Server 2005开发。循证医学是近年来在临床医学领域内迅速发展起来的一门新兴学科,是一门遵循科学证据的医学。通过meta分析可以增加检验效能,增强结论的可靠性和客观性,有助于解决各单项研究中的矛盾。由于药品不良反应发生率较低,单一的药物流行病学研究有时不易得到可靠的结果。对于服用质子泵抑制剂是否会引起髋部骨折,我们从多个电子数据库中检索相关的研究,进行meta分析。研究结果:本研究系统总结了关联规则挖掘的基本理论和主要算法,以及规则有趣性的度量方法。最小支持度、最小可信度及支持度是关联规则产生信号的关键指标,其阈值设置关乎信号产生数量。如阈值设置较低,则可能产生较多规则,其中包含众多冗余规则。与金标准比较则灵敏度较高,特异度较低;如阈值设置较高,则可能遗漏某些有意义的规则。与金标准比较则灵敏度较低,特异度较高。关联规则数据挖掘技术在药品不良反应信号检测中,最重要的规则筛选度量函数为支持度。我们观察到作用度与不相称测定理论中比例报告比值比法计算原理相似。但同时我们也发现,比例报告比值比法在生成信号时,采用其点估计得95%可信区间下限作为判断依据,既考虑了PRR强度,也考虑到一次抽样中存在的误差。而作用度的概念与比例报告比值比法点估计值等价,如采用作用度为1作为信号生成阈值,势必会产生诸多假阳性结果。本研究提高作用度水准,以作用度为1.2为信号判断依据。工作者受试者曲线下关联规则技术面积虽然略低于其他方法,但仍高于0.7,达到诊断试验中较好方法所规定的条件。基于关联规则在处理大型数据库中的优势,我们认为关联规则能较好的运用于药品不良反应信号挖掘中。上海市药品不良反应自发呈报系统数据库(2009年1月1日-2009年12月31日)原始下载数据共30105条,经拆分整合后40470条记录,用于进一步的分析挖掘。通过关联规则发现如下组合:阿巴西普-带状疱疹、曲妥珠单抗-心包积液、泼尼松&阿巴西普-带状疱疹、红细胞生成素&腹膜透析液-嗜酸性粒细胞增多症。此外,我们开发了药品不良反应数据挖掘系统(网络版),用于药品不良反应信号自动化挖掘。该系统目前有独立网址http://statadr.smmu.edu.cn/,任何一台连接互联网的计算机在经过用户注册后均可使用该分析系统,该系统能以统计图表形象化展示数据挖掘结果。从9项对于服用质子泵抑制剂是否会引起髋部骨折研究分析显示,相对于不使用质子泵抑制剂的人群,在随机效应模型下计算,服用质子泵抑制剂人群发生髋部骨折的风险明显增加(OR = 1.24,95%CI 1.15-1.34,p<0.00001)。亚组分析发现不同的服药时间引起的髋部骨折风险不一样。研究结论:关联规则作为一种数据挖掘技术,适用于药品不良反应信号挖掘中,有其快速高效的优势。基于网络版的药品不良反应数据挖掘系统,能及时有效地发现药品不良反应,为人群安全用药提供参考依据。Meta分析显示质子泵抑制剂治疗会显著增加髋部骨折发生的风险,在质子泵抑制剂药品说明书上我们应该增加说明,在临床上应谨慎应用。服药时间亚组分析并不支持质子泵抑制剂与髋部骨折风险的因果关系,该因果关系是否存在需进一步研究。