RNA干扰抑制细胞色素P450 2E1基因表达及降低诱导剂肝细胞毒性的研究

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肝脏中的微粒体乙醇氧化系统(microsomal ethanol oxidizing system,MEOS)主要是作用于乙醇的代谢,其中最重要的部分是乙醇可诱导的细胞色素P450 2E1(cytochrome P450 2E1,CYP 2E1),CYP 2E1在乙醇和其他异源性物质导致肝毒性的发生中起着关键作用。CYP 2E1的活性可以被许多内源性物质所诱导,如皮质类固醇、酮体和游离脂肪酸等。也可以受饥饿、糖尿病、肥胖、高脂血症、酒精性和非酒精性脂肪性肝病等多种病理生理状态所影响。CYP2E1基因表达的调节是复杂的,涉及到转录、转录后或转录后的事件。一些研究显示少量的乙醇诱导增加CYP2E1蛋白的水平和活性,而酗酒则可导致CYP2E1 mRNA水平的增高。当CYP2E1基因过度表达时,肝细胞内发生了氧应激反应,产生活性氧基团(reactive oxygen species,ROS)从而导致了脂质过氧化反应,最终致使肝细胞破坏(坏死和凋亡)、炎症反应、纤维化,甚至肝癌。由于在内源性和外源性物质的诱导下,CYP2E1产生活性氧基团(如超氧化基)的能力和氧自由基的毒性,使CYP2E1在多种因素引起肝脏损害的发病机制中起着关键性作用。
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