【摘 要】
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目的:本研究建立雌性大鼠妊娠期及哺乳期暴露邻苯二甲酸二(2-乙基)己酯(di-2-ethylhexylphthalate,DEHP)模型,探讨暴露DEHP是否诱导仔鼠肾脏发生上皮细胞-间充质转化(epithel
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目的:本研究建立雌性大鼠妊娠期及哺乳期暴露邻苯二甲酸二(2-乙基)己酯(di-2-ethylhexylphthalate,DEHP)模型,探讨暴露DEHP是否诱导仔鼠肾脏发生上皮细胞-间充质转化(epithelial-mesenchymaltransition,EMT);采用大鼠肾小管近端上皮细胞系NRK52E来研究DEHP暴露对肾脏发生EMT的影响,以及Wnt/β-catenin信号通路在其中的调控作用。实验方法:采用8-10周龄、体重为230-250g的健康Wistar大鼠,适应性喂养后根据体重随机分组,分别为对照组、低剂量DEHP暴露组(30mg/kg/d)、中剂量DEHP暴露组(300 m g/kg/d)以及高剂量DEHP暴露组(750mg/kg/d),每个剂量组中有孕鼠14-16只。在仔鼠PN21时断乳,分笼饲养,各组均停止灌胃。选取PN28天仔鼠肾脏组织,Masson(Masson’striclhrome stain)染色以观察肾脏病理学变化;Western-Blot检测肾脏EMT进程。体外实验采用肾小管近端上皮细胞系NRK52E为研究对象,建立DEHP暴露模型。CCK-8法检测细胞括力,Western-blot检测EMT过程中典型标志物α-平滑肌肌动蛋白(α-Smooth Muscle Actin,α-SMA)、E-钙粘蛋白(E-Cadherin,E-Cad)的表达情况,以及 Wnt/β-catenin 通路相关蛋白β-catenin 和 GSK-3β磷酸化情况;通过Wnt/β-catenin信号通路激活剂Wnt/β-catenin Agonist 1和抑制剂IWR-1干预后,检测各组NRK52E细胞EMT水平以及Wnt/β-catenin通路蛋白变化情况。结果:(1)Masson染色结果显示雌性仔鼠肾脏组织暴露组与对照组相比无明显差异,750mg/kg/d DEHP暴露组的雄性仔鼠中可见肾小管萎缩、组织间隙增大、间质细胞外基质的积累明显增加。(2)与对照组相比,各暴露组雌性仔鼠肾脏组织的E-Cad和α-SMA蛋白表达水平中并未发现明显改变(P>0.05)。各个剂量DEHP暴露组中雄性仔鼠肾脏组织中E-Cad蛋白表达水平较对照组相比均明显下降(P<0.05);暴露于300与750mg/kg/d DEHP剂量组的雄性仔鼠肾脏中α-SMA蛋白表达与对照组相比显著上升(P<0.05)。(3)在NRK52E细胞中,与对照组相比,200μMDEHP暴露组E-Cad蛋白水平显著下降(P<0.05),125μM和200μM DEHP暴露组中α-SMA水平显著上升(P<0.05);DEHP的各个剂量暴露组β-catenin较对照组显著上升(P<0.05)，p-GSK-3β水平在125μM、200μM DEHP暴露组与对照组相比明显增加(P<0.05),总GSK-3β水平各组无明显差异(P>0.05)。(4)与DEHP单独处理组和 Wnt/β-catenin Agonist 1 单独处理组相比,Wnt/β-catenin Agonist 1与 DEHP 共同处理组可使被DEHP下调的E-Cad蛋白表达进一步下降,α-SMA、β-C atenin和p-GSK-3β蛋白表达水平明显上升,差异有统计学意义(P<0.05)。、(5)与DEHP单独处理组相比,IWR-1与DEHP共同处理组可使被DEHP下调的E-Cad蛋白水平有所恢复,并且使升高的α-SMA、β-C atenin和p-GSK-3β蛋白表达水平显著降低,差异有统计学意义(P<0.05)。免疫荧光结果显示与DEHP单独处理组相比,IWR-1与DEHP共同处理组中α-SMA和Vimentin蛋白表达有所下降。结论:(1)DEHP暴露可诱导雄性仔鼠肾脏和肾小管上皮细胞发生EMT;(2)DEHP暴露可通过激活Wnt/β-catenin信号通路促进肾小管上皮细胞EMT。
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