β-arrestins是一类重要的调节因子及支架蛋白家族,包括β-arrestin1和β-arrestin2,它们在受体信号转导过程中起着至关重要的作用。研究发现生理条件下,β-arrestin2在中枢神经系统的表达水平很高,提示β-arrestins2可能参与中枢系统相关生理功能,但具体的作用尚不清楚。本论文运用电生理学、行为学、分子生物学等方法研究β-arrestin2在突触可塑性,学习记忆以及酒精成瘾中的作用:　　我们研究发现恐惧记忆形成过程中,伤害性刺激信息和中性条件刺激信息在杏仁核整合后,可诱导β-arrestin2转位到杏仁核神经元细胞膜上,然后通过和PDE-4(cAMP水解酶)相互作用,进而抑制杏仁核蛋白激酶A的激活。β-arrestin2基因敲除后,小鼠表现为损伤的条件恐惧记忆和杏仁核外侧核突触长时程增强。而在β-arrestin2基因敲除小鼠杏仁核外侧核表达外源的β-arrestin2基因后,可以部分恢复损伤的恐惧条件记忆和丘脑.杏仁核外侧核通路的突触长时程增强。　　杏仁核突触可塑性改变是酒精成瘾的重要机制之一。鉴于β-arrestin2在杏仁核突触可塑性中的重要作用。我们继续研究了β-arrestin2在酒精成瘾中的作用。结果发现,长期酒精处理可增加纹状体中β-arrestin2的蛋白表达水平。敲除β-arrestin2后,可减弱小鼠对酒精急性作用的反应,但可增加小鼠对酒精的偏好。酒精成瘾候选基因筛选发现,β-arrestin2敲除可抑制长期酒精处理诱导的多巴胺受体2型受体,GAGA能受体亚基和节律基因的表达增加。进一步的分析发现,β-arrestin2敲除可抑制多巴胺2型受体下游Akt信号通路激活。给予氯化锂处理干预β-arrestin2对Akt信号的调节,可显著抑制野生型小鼠对酒精的偏爱,而对β-arrestin2基因敲除小鼠没有明显作用。　　本文的研究工作表明,在条件性恐惧记忆过程中,β-arrestin2与PDE4复合物被招募到膜上,抑制杏仁核蛋白激酶A的激活,从而负反馈调控PKA的活性,最终使小鼠形成正常的突触可塑性和条件性恐惧记忆。在酒精成瘾过程中,β-arrestin2可调节酒精成瘾相关基因表达和Akt的活性状态,提示其可能参与酒精成瘾的稳态调节过程。