研究背景:心血管疾病目前仍是威胁人类健康的主要原因之一。作为心脏疾病中常见的病理生理现象的“伴随者”,心脏纤维化存在于大部分的心脏疾病中,并影响心脏的舒张和收缩功能。心脏成纤维细胞在慢性的或急性的纤维化反应中扮演着重要的作用,像心肌梗死,肥大,疤痕的形成,组织的修复。在病理条件下心脏成纤维细胞被激活并且转分化成为肌成纤维细胞并分泌大量的细胞外基质,形成胶原富集的纤维化疤痕。给予肌成纤维细胞这个称呼的一部分原因是在激活的成纤维细胞中表达α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）基因。间质性纤维化和纤维化疤痕的积累会存在于整个心脏中,并导致心室壁和室间隔的硬化,影响心肌组织的收缩,从而持续性的降低心功能,造成心力衰竭。尽管人们已经意识到了纤维化的病理性重构在心脏疾病中的重要性,但是现在仍然缺少有效的,能直接作用于心脏成纤维细胞和纤维化重构的治疗措施。哺乳动物基因组中大部分都能转录成RNA,,其中只有少部分转录的RNA能被翻译成蛋白,绝大多数的RNA都不能被翻译。这些能被转录但是又不能被翻译的RNA就被称之为非编码RNA,我们根据其大小将长度在20个碱基左右的非编码RNA称为微小RNA（microRNA）,将长度大于200个碱基的非编码RNA称之为长链非编码RNA（lncRNA）。最近,有大量的长链非编码RNA被证明在生物学进程中起重要的作用,但是长链非编码RNA在心脏纤维化中的作用研究目前并不多。研究方法与结果:为了探究心脏中与纤维化相关的长链非编码RNA,我们建立了小鼠的心肌梗死的模型,通过微芯片测序发现心梗后心脏显著性差异表达752个长链非编码RNA。并通过进一步筛选我们鉴定了心脏成纤维细胞特异性表达的长链非编码RNA AK048087,并将其命名为心脏成纤维细胞相关的转录本（Cfast-Cardiac Fibroblast ASsociate Transcript）。Cfast在心梗之后表达量显著性升高。使用siRNA或者慢病毒敲降Cfast的表达可以抑制纤维化相关基因的表达,并抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞的转分化。在心梗模型中,或者在异丙肾上腺素注射诱导心脏纤维化模型中,在小鼠心脏中注射敲降Cfast的慢病毒,可以显著地抑制心脏纤维化同时改善心脏功能。RNA pull down实验后应用质谱检测与Cfast结合的蛋白。经过计算分析,我们发现COTL1是Cfast相互作用的蛋白。机制研究表明,Cfast竞争性的和COTL1结合,从而抑制COTL1和TRAP1的结合。TRAP1是TGF-β信号通路下游SMAD2/SMAD4复合体的重要分子伴侣,其主要作用是促进这个复合体的形成。我们的结果表明,Cfast能竞争性地结合COTL1,从而使得COTL1不能和TRAP1相结合,并促进TRAP1/SMAD2/SMAD4复合体的形成,激活TGF-β信号通路,导致纤维化相关基因的表达增加。相反,抑制Cfast的表达最终可以导致TGF-β信号通路的阻断并降低心脏纤维化。在心脏成纤维细胞中过表达COTL1,无论是否有TGF-β的刺激都可以显著性的抑制纤维化反应,表明COTL1作为Cfast的结合蛋白在心脏纤维化的过程中起保护作用。结论:我们的研究阐明了Cfast是一个全新的心脏成纤维细胞特异性表达的长链非编码RNA。Cfast能应对生理病理的刺激,调控心脏成纤维细胞的激活。Cfast还很有可能作为治疗心脏纤维化和心脏疾病的潜在治疗靶标。