论文部分内容阅读
细胞内钙离子信号及其浓度的调控对肌肉收缩、神经递质释放、细胞生长和凋亡等生理过程至关重要。肌质网或内质网(SR/ER)腔内所贮存的钙离子主要通过Ryanodine受体(RyR)或三磷酸肌醇受体(IP3R)通道来释放,快速释放的钙离子会在SR/ER管腔内产生局部负电位,导致跨膜电位失衡,进而阻碍钙离子通路。因此,对于细胞内钙信号的有效调控不仅需要RyR/IP3R通道来释放钙离子,还需要为其提供反向电流的其它离子通道来恢复SR/ER膜电位的平衡和维持腔内离子的稳态。近年来,新型三聚态胞内阳离子(TRimeric IntracellularCation,TRIC)被鉴定为一种位于SR/ER膜上的“反向”阳离子通道,它们主要通过通透钾离子或钠离子来促进SR/ER腔内的钙离子向胞浆释放。编码TRIC通道蛋白的基因遗传缺失或突变会导致高血压、心脏病、呼吸缺陷和脆骨病。脆骨病也称成骨不全症,患者先天骨质脆弱易折。国际学术界在过去三十多年间对TRIC通道的电生理特征、生理功能和分子遗传学开展了深入研究,然而其分子水平的三维结构与门控机制尚未能得到揭示。 本课题解析了秀丽线虫(Caenorhabditis elegans)来源TRIC-B(C.elegans TRIC-B)通道的晶体结构。研究发现TRIC-B通道蛋白特异性地结合磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)脂类分子,形成了稳定的同源三聚体复合物。每个单体中各含有一个不对称孔道,可选择性地通透单价阳离子,其结构特征显示这是一种全新的阳离子通道结构。内源性的PIP2分子介导了TRIC通道的三聚化,同时直接参与孔道结构的形成,并与推测的电压感应基序以及钙离子结合区有相互作用。这一发现首次揭示了PIP2分子在胞内离子通道中所起的关键作用,拓展了我们对PIP2与离子通道相互作用关系的认知。此外,通过深入分析结合钙离子和没有钙离子的两种TRIC-B通道的构象异同,我们提出了一个初步的TRIC通道活化过程的机制模型,解释了TRIC通道的门控机制。 新型胞内离子通道是潜在的药物作用靶点,相关研究有望促进新药的开发,该领域的研究工作近年来开始引人关注。此次所完成的TRIC通道结构机理研究结果,将对进一步深入开展关于胞内钙离子信号通路相关的分子机制、生理过程、病理和药理基础的研究提供全新的视角。