腹腔热灌注治疗卵巢浆液性囊腺癌的回顾性队列研究

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背景:  卵巢上皮性癌(epithelial ovarian cancer,EOC)占卵巢恶性肿瘤的85%-90%,而浆液性囊腺癌(Serous Cystadenocarcinoma)占卵巢上皮性癌的75%,是致死率最高的妇科恶性肿瘤。因其疾病早期没有明显的临床表现,且卵巢位于盆腔深部,因此早期即使有病变也不易检出,约70%发现时已是晚期,缺乏有效的治疗手段。2015美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)卵巢癌指南指出:细胞减灭术(cytoreductive surgery,CRS)是II、III、IV期卵巢癌患者的初始治疗推荐术式,即尽量清除病灶,使盆腹腔残存病灶小于1cm,或切除所有可见的病灶。但是,大多数晚期卵巢癌患者腹腔病灶不能被完全清除,这也是其复发率及死亡率高的主要原因之一。虽然术后静脉化疗(intravenous chemotherapy,IC)能够提高浆液性囊腺癌患者的生存时间,但其5年生存率始终徘徊在35%左右。因此,晚期卵巢癌患者CRS术后的腹腔热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC)受到国内外越来越多学者的关注,尤其是近年来出现的高精度持续循环 HIPEC,它通过大容量灌注液的机械冲刷作用、热效应、热效应与化疗药物的协同作用有效地杀灭和清除腹腔及盆腔内残留的癌细胞和微小转移灶。2014年,《肿瘤细胞减灭术加腹腔热灌注化疗的国际建议》更是将CRS+HIPEC治疗策略作为卵巢癌腹膜转移癌的推荐治疗[1],并应用于手术病理分期(2014FIGO分期)为II、III、IV期的卵巢癌患者。目前,虽然已有大量研究证实了HIPEC在卵巢癌腹膜转移癌治疗中的优势,但其临床疗效在各研究之间却存在很大的差异,本研究旨在观察在卵巢浆液性囊腺癌患者中,HIPEC+IC的治疗效果。  目的:  观察满意肿瘤细胞减灭术后腹腔热灌注化疗联合静脉化疗治疗浆液性囊腺癌的近期临床疗效。  研究对象与方法:  1.研究对象  研究开始前,进行样本量的估计。经病案室搜集病例资料,2012.11-2014.11郑州大学人民医院共收治卵巢癌患者205例,符合入选标准的有151例,因不能耐受HIPEC排除6例,未完成6次静脉化疗8例,其他原因排除7例。对符合要求的130例卵巢浆液性囊腺癌患者进行回顾性队列研究,并按照CRS术后有无行HIPEC分为观察组和对照组。观察组(CRS术后行腹腔热灌注+静脉化疗):共76例,失访4例,余72例;其中IIB2期7例,IIIA期10例,IIIB期43例,IIIC期12例。对照组:(CRS术后仅行静脉化疗)。共54例,失访3例,余51例;其中IIB2期5例,IIIA期8例,IIIB期31例,IIIC期7例。总失访率为5.38%。  2.研究方法  2.1化疗方案  2.1.1观察组:  HIPEC(3次)+IC(6次):分别于CRS术后1、3、5天给予高精度持续循环HIPEC,共3次。设置热灌注系统的灌注温度为43℃,灌注速度4000ml/min,灌注液为3000ml生理盐水,分别将90mg、60mg、60mg顺铂加入灌注液恒温循环灌注60分钟,循环出体外的灌注液经滤过后再次进入腹腔。术后第1天、第3天灌注完毕后排空腹腔灌注液,第5天灌注结束后腹腔保留1000ml的灌注液,并将60mg顺铂经热灌注管注入腹腔,24h后将灌注液引流出体外。灌注过程中需密切观察患者的生命体征变化情况,并行持续心电监护。于HIPEC后2周开始行“紫杉醇135-175mg/m2+奥沙利铂130mg/m2”方案静脉化疗,以后每21天行静脉化疗1次,共6次。  2.1.2对照组:IC(共6次)  CRS术后第7-10天开始行“紫杉醇135-175mg/m2+奥沙利铂130mg/m2”方案静脉化疗,以后每21天化疗1次,共6次。  2.2检测指标  监测血清CA125和CA199变化情况判断疗效,其中CA125临界值取35U/ml;CA199临界值取27U/ml;  采用盆腹腔彩超+CT或彩超+MRI检测腹水变化情况及有无腹盆部包块判断腹水治疗效果及有无复发;  监测血常规、肝肾功能的变化以及观察患者恶心、呕吐、腹泻、便秘、脱发程度了解EOC患者的化疗毒副反应情况。  2.3统计学方法  采用SPSS22.0统计学软件,其中年龄符合正态分布,用均数±标准差(?x±S)表示集中和离散趋势,用t检验进行差异性检验;定性资料执行χ2检验进行差异性分析,设定检验水准为0.05,P<0.05差异有统计学意义。  结果:  1.血清CA125降至正常率比较  术后3个月、6个月复查血清CA125,观察组下降至正常率分别为87.3%、96.83%,对照组为分别为70.45%、84.09%;观察组均高于对照组,并且差异有统计学意义(均P<0.05).  2.血清CA199降至正常率比较  观察组术后3个月、6个月复查CA199降至正常率:71.43%、85.71%,对照组40.91%、72.73%;观察组均高于对照组,比较差异有统计学意义(P<0.05)。  3.腹水治疗有效率比较  第6次化疗后3个月、6个月腹水治疗有效率观察组分别为89.66%、96.55%;对照组分别为66.67%、82.05%;观察组均高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05);  4.术后1年复发率、病死率比较  观察组术后1年复发率为11.11%,低于对照组的25.49%,差异有统计学意义(均P<0.05)。观察组术后1年病死率为6.94%,低于对照组的15.38%,差异有统计学意义(均P<0.05)。  5.毒副反应发生率比较  观察组与对照组患者均存在骨髓抑制、胃肠道反应、脱发等需对症处理的II级以上化疗毒副反应。除胃肠道反应外,2组患者化疗毒副反应的发生率比较均无统计学意义(均P>0.05)。  结论:  1.腹腔热灌注化疗能有效控制浆液性囊腺癌的恶性腹水,显著提高其近期临床疗效;  2.腹腔热灌注化疗能够降低卵巢浆液性囊腺癌患者的短期复发率及病死率;  3.除胃肠道反应外,腹腔热灌注化疗不明显增加卵巢浆液性囊腺癌患者的化疗毒副反应。
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