[研究背景]癌症正成为二十一世纪人类的第一死因。预计2020年我国经确诊的癌症现患病例将达三千万,新发病例一千五百万,死亡病例一千万,癌症严重危害劳动人口健康,也是国内医疗费用上涨的主要因素,我国每年政府财政支出达数百亿元。然而目前为止,癌症的治疗无论是传统的手术、放疗、化疗还是新兴的生物靶向治疗疗效均不确切,患者生存周期及生活质量未有明显提高,晚期癌症的治疗效果更是不尽人意。目前亟需寻找治疗癌症的新技术和有效方法。人类将磁场应用于健康领域历史已久。早在两千多年前,我国西汉时代就有用磁石治病的记载；公元前200年希腊科学家发现了磁体具有镇痛的特性；西门子公司于1983年在德国成功安装了医用领域内全世界首套磁共振成像(MRI)系统；1995年世界生物磁场治疗协会和磁场治疗研究院创建于英国；1996年全世界首届磁场治疗会议在英国举办；本世纪初,难治性骨折的磁场疗法获得了美国食品药品管理局的正式许可。诸多实验报道均提示低频磁场(Low-Frequency Magnetic Fields, LF-MF)有较强的抑制癌细胞及杀灭癌细胞的作用,并还具有更广泛的生物学效应。有研究者应用低频磁场(强度为0.12特斯拉、频率为0.8赫兹)作用于自然杀伤细胞(NK),观察到一周内自然杀伤细胞的增殖能力较前明显增强,表明低频磁场能增强机体的抗癌能力；另有研究发现成骨细胞的增殖速度在低频磁场 (强度为4豪特斯拉)环境下可得到迅速提升；最近有学者将S-180肉瘤细胞株种于白鼠体内,之后将荷瘤白鼠平均分为磁疗组及对照组,结果发现暴磁后白鼠体内肉瘤组织重量较未暴磁组明显减轻(P<0.05),暴磁后白鼠体内肉瘤细胞大量凋亡,提示低频磁场可通过提高免疫系统的活性来增加自组织系统的有序性,从而产生显著的抗癌作用。然而迄今为止,应用低频磁场进行抗癌治疗的研究绝大多数为基础性研究,系统性的临床研究罕见,尽管偶有个别散在报道,但各自报道的治疗结果相差甚远,治疗的安全性和疗效信息也非常有限。低频旋转磁场生物治疗系统是山东超瑞施公司偶然发现的低频磁场对癌症患者有治疗作用,并在对国内外大量相关实验资料进行分析后,在中国工程院院士俞梦孙和中国科学院院士都有为等国内生物医学及磁学专家指导下研发的国家三类医疗器械产品并通过动物学实验得到验证。其技术采用一定强度和频率的低频磁场作用于人体,通过调控直接作用部位、系统旋转速率和作用时间,利用电磁生物学效应的阈临界效应、窗口效应、矢量效应、滞后效应、累积效应等方式,达到加快癌细胞凋亡的目的。2012年,“低频旋转磁场治疗系统的研发”课题正式列入“十二五”国家科技支撑计划重大项目。中国科学院院士都有为近期带领研究团队于南京大学医学院成功完成了体外细胞实验和动物肿瘤模型实验,研究发现低频磁场能够有选择性的抑制癌细胞的倍增,同时免疫细胞的增殖速度得到大幅提升,结果表明磁疗组生存时间显著优于对照组。中国工程院院士俞梦孙团队对低频磁场参数进行了实际测量,实现了实时动态剂量控制,为提高低频磁场的治疗水平奠定了基础。目前低频磁场治疗系统的动物学安全性验证已于第三军医大电磁辐射医学防护教育部重点实验室完成,实验结果确认了该系统既定参数的安全性。上述结果表明,低频磁场治疗给癌症患者带来了希望。目前迫切需要系统性临床研究,以评价应用低频磁场治疗癌症的安全性和有效性,使低频磁场治疗能够获得更多的临床证据,以便其尽快投入应用,服务于人类健康。[研究目的]本研究旨在探讨特定参数低频磁场治疗不适合接受手术、放疗、化疗等抗癌治疗的晚期癌症患者的临床安全性和有效性,评价低频磁场治疗对患者生活质量和生存时间的改善,分析影响生存的预后因素,为低频磁场的进一步应用提供临床依据,以便其尽快投入应用,从而创建一种新的、有效的抗癌治疗模式。[研究方法]1.临床资料本研究选取山东大学附属省立医院肿瘤中心在2009年3月至2013年2月期间经病理或细胞学确诊的的晚期癌症患者共257例为研究对象。2.治疗组的分配131例患者纳入低频磁场治疗组：给予患者低频磁场治疗,同时给予最佳支持治疗,直至患者死亡或要求退出研究。126例患者纳入对照组：只给予患者最佳支持治疗,直至患者死亡或要求退出研究。3.低频磁场治疗组研究方案本研究采用山东超瑞施公司在中国工程院院士俞梦孙和中国科学院院士都有为等国内生物医学及磁学专家指导下研究开发的国家三类医疗器械产品：ZCX-Ⅱ型低频旋转磁场生物治疗系统(发明专利号：ZL200820025132.X;国家食药监总局检验编号：2006021522)。该系统的低频磁场源使用钕铁硼(NdFeB)永恒磁性物质,磁场强度范围介于0.38特斯拉至0.42特斯拉,旋转磁场的转速参数可根据治疗需要设定于300转/分至600转/分之间。131例低频磁场治疗组患者由该治疗系统治疗,治疗部位为肿瘤原发灶,以及转移部位。患者治疗2h/次,1次/天,共30至60天,平均治疗42天(次),治疗参数：磁场强度0.4特斯拉,转速400转/分。患者开始低频磁场治疗前及治疗后一周,分别记录KPS评分和QOL评分,据其治疗前和治疗后KPS评分及QOL评分变化情况判定疗效,标准如下：QOL或KPS变化率=(治疗后评分—治疗前评分)/治疗前评分×100%；变化率≥70%：临床显效；40%≤变化率<70%：临床有效；变化率<40%则无效,如两项评分的变化率不一致,则以评级低者为最终结果。临床显效+临床有效=临床获益。低频磁场治疗期间需观察记录受试者可能出现的各个系统的不良反应及并发症情况并及时给予治疗,观察其精神状态及生命体征变化并及时处理、详细记录。按照不良反应事件评价标准NCI-CTC 3.0对治疗期间及治疗后可能发生的与低频磁场治疗有关的不良事件进行分级评定。4.随访与统计学方法随访时间截止于2014年11月20日,全组中位随访时间11个月,全组随访1至39个月。采用SPSS 17.0软件对数据进行统计学分析,采用Kaplan-Meier方法进行生存分析,Log-rank检验用于比较两组间的生存差异,采用Cox多因素分析判断影响生存的独立预后因素。[结果]第一部分低频磁场治疗组131例患者研究结果1.临床特征与疗效评价：本组肺癌30例,胃癌21例,肝癌19例,食管癌18例,大肠癌17例,乳腺癌26例；男性75例,女性56例。患者经低频磁场治疗后临床显效24例,临床有效56例,临床获益(显效+有效)80例,无效51例,临床获益率61.1%(80／131)。患者治疗前KPS评分、QOL评分、原发癌症部位及总治疗次数与临床获益率呈显著性相关(P值分别为0.016、0.005、0.003和0.026)。2.生存结果：低频磁场治疗组患者中位生存时间为9.7个月(95%CI：8.269-11.131个月),本组死亡107例,存活24例,其1年、2年生存率为38.0%、8.3%。3.预后单因素分析：低频磁场治疗组患者治疗前KPS评分、QOL评分、原发癌症部位及治疗次数与其生存时间呈显著性相关(P值分别为0.000、0.037、0.027和0.016)。4.预后多因素分析：低频磁场治疗组患者治疗前的KPS评分,为影响其生存的独立预后因素(HR=0.470,P=0.001)。5.安全性分析：131例患者均顺利完成低频磁场治疗,治疗中及治疗后未见明显不良反应发生,未出现治疗相关性死亡。13例(9.9%)患者有疲倦、治疗位置皮肤轻度隐痛或钝痛不适感；16例(12.2%)发生Ⅰ度白细胞降低,5例(3.8%)发生Ⅱ度白细胞降低,无Ⅲ度/Ⅳ度造血细胞抑制情况发生；10例(7.6%)治疗期间心率加快4至10次/分；7例(5.3%)体温上升0.5-1.0摄氏度。第二部分全组257例患者研究结果1.临床特征：全组肺癌58例,胃癌42例,肝癌39例,食管癌37例,大肠癌33例,乳腺癌48例；男性149例,女性108例；中位年龄62岁(27至84岁)。低频磁场治疗组与对照组患者在性别、年龄、KPS评分、QOL评分、以往治疗方法、原发癌症部位及转移灶数量等方面无明显差异,两组均衡可比。2.全组生存结果：全组257例患者中位生存时间为9.1个月(95%CI：8.294-9.906个月),全组死亡216例,存活41例,其1年、2年、3年生存率为34.3%、6.8%和2.7%。3.低频磁场治疗组与对照组生存分析：低频磁场治疗组中位生存时间(9.7个月)较对照组(8.6个月)延长1.1个月,差异有统计学意义(P=0.028)。4.全组预后单因素分析：患者KPS评分、QOL评分、原发癌症部位及是否行低频磁场治疗与其生存时问呈显著性相关(P值分别为0.000、0.006、0.020和0.028)。5.全组预后多因素分析：患者KPS评分、是否行低频磁场治疗为影响其生存的独立预后因素(HR值为0.484、0.713,P值为0.000、0.014)。[结论]1、低频磁场治疗晚期癌症安全性较高,患者耐受性好,无明显不良反应及严重并发症发生,无治疗相关性死亡者。2、低频磁场治疗晚期癌症临床疗效较好,可改善患者KPS评分及QOL评分,提高晚期癌症患者的生活质量。3、与最佳支持治疗相比,低频磁场治疗可延长晚期癌症患者总生存时间,低频磁场治疗组中位生存时间(9.7个月)较对照组(8.6个月)延长1.1个月,差异有统计学意义(P=0.028)。4、全组预后单因素分析结果：晚期癌症患者的KPS评分、QOL评分、原发癌症部位及是否行低频磁场治疗与其生存时间呈显著性相关。5、全组预后多因素分析结果：晚期癌症患者的KPS评分,以及是否行低频磁场治疗为影响其生存的独立预后因素。[研究意义及展望]2012年,国家科技支撑计划项目“低频旋转磁场治疗系统的研发”正式获批,本研究为该项目的一部分,取得了初步肯定的成果。本研究表明低频磁场治疗作为一种费用低廉的新治疗方法,治疗晚期癌症安全性较高,临床疗效较好,能够改善癌症患者的生活质量,延长患者的总生存时间。此类临床研究在国内外尚属首例,为癌症的治疗开拓了一个崭新的视野,该领域值得进一步研究。由中国人民解放军总医院、山东大学附属省立医院、第四军医大学第一附属医院等研究单位合作开展的一项前瞻性、多中心、随机、对照、双盲试验已于近期启动,旨在探讨低频磁场治疗对肺癌患者生活质量改善的价值。我们希望该研究领域在未来能取得更大进步、更多成果。