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心肌缺血(MI)是危害人们健康的最常见疾病状态之一,在临床上可表现为心绞痛、心肌梗塞、心律失常甚至猝死,致残率致死率极高,给世界各国造成的社会及经济损失巨大,故对它的发病机理和预防治疗的研究一向是医学研究的热点。
目前临床上常用的抗心肌缺血药包括硝酸酯类、β受体阻滞剂ACEI制剂钙及通道阻滞剂等,但长时间的临床使用的证据表明,上述几类抗心肌缺血药也存在不足之处,如硝酸酯类的耐药性,β受体阻滞剂对窦房结和房室传导的抑制作用及对支气管平滑肌上受体的抑制作用,ACEI制剂引起刺激性干咳以及有些药物的成本偏高等仍限制了它们在临床上的使用。因此,有必要继续研发新的疗效更优良、副作用更小、效价比更合理的抗心肌缺血药物。
研究表明心肌缺血及再灌注损伤的发生发展的机制和血管内皮功能紊乱及炎症反应有关,同时和缺氧使线粒体氧化磷酸化功能受到抑制,线粒体功能障碍;物质能量代谢发生改变,有利于氧自由基(OFR)产生积蓄,引起OFR损伤等密切相关。近年来的抗心肌缺血药物的研究进展正是针对上述心肌缺血及再灌注损伤的发生发展的关键环节进行而取得的。而作为近年来研究的热点之一的药理性预适应的研究不仅有助于了解机体内在的抗损伤机制,而且为寻找新的心肌保护药开创了新途径。
哌芳安他(pivanampeta)为我室合成的一种新型α-氨基膦酸酯类化合物,在先期的实验中已证实其:可以改善血管内皮功能;具有显著的抗氧化作用;并且在心肌线粒体水平上具有增强氧化磷酸化的功能。基于上述基础研究背景及本室针对哌芳安他的工作基础,为进一步评价哌芳安他的可成药性,本实验在小鼠心肌缺血模缺血模型及大鼠离体工作心脏模型及其缺血再灌注模型上,观察了其抗心肌缺血及再灌注损伤的保护作用的药理学特征,探讨了其保护作用的可能的机制,为发展具有我国自主知识产权的抗心肌缺血的创新药物打下坚实基础。本实验表明:
一、在异丙肾上腺素(ISO)所致小鼠心肌缺血模型上:
1.哌芳安他可以剂量依赖性地降低ISO所致小鼠心肌缺血中的血清LDH、CK的水平;
2.哌芳安他可以显著改善ISO所致小鼠心肌缺血中心肌病理损伤改变。
二、在大鼠离体工作心脏及其缺血再灌注模型上:
1.在大鼠离体工作心脏上,哌芳安他可以轻度改善心脏舒缩功能,哌芳安他对心率(HR)基本没有影响;
2.哌芳安他预处理后可以显著改善再灌注后离体工作大鼠心脏收缩舒张功能,对HR基本无影响;
3.哌芳安他预处理后可以显著升高心肌组织SOD活性,降低MDA含量,对LA水平无影响。
综上所述,哌芳安他在整体及离体水平上均具有确切的抗心肌缺血及改善缺血再灌注损伤的保护作用,其机制与其能增强心肌抗氧化物酶如SOD及GSH-Px的活性,从而提高心肌组织清除氧自由基的能力有关,可能也与其能改善内皮功能,具有抗炎症效应及能够改善线粒体的功能有关。