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脆性X染色体综合征是人类最常见的智力障碍遗传疾病之一，该病是缺失脆性X智力障碍蛋白(FMRP)所导致。FMRP是FMR1基因的表达产物，它广泛存在于胎儿和成人组织中，并且在大脑和睾丸中表达量最高。FMR1属于脆性X相关基因家族，其他成员包括它在常染色体上的旁系同源物FXR1和FXR2。脆性X相关基因家族在进化过程中相当保守，在多个物种如小鼠、鸡、爪蟾等中有FMR1，FXR1和FXR2这三个同源物，而在果蝇中仅有一个脆性X相关基因dFmr1。大部分FMRP分布在细胞质中，它主要作为一个RNA结合蛋白在胞质内行使调控蛋白质翻译的功能。FMRP依赖RNA通过信使核糖核蛋白(mRNP)微粒结合多聚核糖体，并且同时在体内和体外实验中都证明了FMRP可以抑制翻译的进行。大量研究表明了FMRP能通过转录后调控一系列突触可塑性相关蛋白的合成来调节突触可塑性。虽然大部分FMRP分布在细胞质中，但是FMRP分子内也发现有核定位信号和出核转运信号。因此，在细胞核中也有少量的FMRP，但它们的功能仍然不太清楚。果蝇已经被证明了是用作研究FMRP生物学功能的绝佳模型。与哺乳动物FMRP功能一致，dFmr1也调控它的目标mRNA的翻译，并且dFmr1功能缺陷的果蝇同样也在神经结构、求偶行为、突触发生和精子发生等方面表现出异常。除了神经性功能，dFmr1在果蝇卵巢生殖干细胞的维持中也是必需的。 作为复制错误和氧化代谢的结果，DNA损伤在活细胞中持续性产生。它同样也是有机体暴露在外界环境因素（例如紫外和电离辐射），放射疗法和化学药物疗法中的产物。所以对细胞而言，检测DNA损伤至关重要。标记出DNA损伤的出现、进行DNA损伤修复、阻滞细胞周期直到最后决定细胞命运，这些过程统称为DNA损伤应答。有趣的是，近年来大规模的遗传学和分子生物学分析确定了RNA结合蛋白在维护基因组的稳定性中是主要的角色。主流观点是:在DNA损伤后，RNA结合蛋白相互协作，共同调控RNA和DNA代谢的各类过程。 我们这一工作通过免疫荧光和生物化学方法展示了细胞核中的果蝇dFMRP蛋白对于化学诱变剂或紫外辐射引发的DNA损伤应答反应中H2A.v的磷酸化是必需的。相比之下，dFmr1缺失不影响X射线诱导的γ-H2A.v生成。通过细胞核和染色质分离实验，我们还发现了复制阻遏会促使dFmr1表达并促进其进入细胞核积累。在复制阻遏的刺激下，dFMRP与染色体结合，并且这是结构域特异性的行为。缺失Agenet或KH结构域均会降低dFMRP核定位的效率。更重要的是，Agenet和KH结构域对于dFmr1诱导H2A.v磷酸化的能力都是必需的。 综合这些结果来看，我们发现了dFMRP在细胞核中一个全新的功能，即参与DNA损伤应答，并且揭示了dFmr1与复制阻遏诱导的早期DNA损伤应答反应之间存在着互相调控的机制，进而影响DNA损伤应答通路下游级联反应的活性。在未来的研究中，检测FMRP这一重要的细胞核内功能是否影响神经发育，以及确定脆性X染色体综合征患者体内的DNA损伤应答是否也受Fmr1缺失的影响将会很有必要。