【摘 要】
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细胞通过内吞途径从外界获取物质,经囊泡循环运输将膜蛋白、膜磷脂等物质运输回质膜,以维持细胞质膜成分的稳定。细胞中的微丝骨架是内吞体膜出芽、膜缢裂、膜融合等膜形变过程中的重要着力点以及内吞体转运的重要轨道,与内吞循环过程密切相关。微丝骨架通过不断的聚合和解聚来维持微丝网络的动态平衡。前期研究已经表明,微丝紊乱会严重影响内吞循环过程,然而目前对于内吞体上微丝网络调控循环运输的分子机制仍不清楚。我们在秀
【基金项目】
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国家自然科学基金项目的资助（No.31771570）；
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细胞通过内吞途径从外界获取物质,经囊泡循环运输将膜蛋白、膜磷脂等物质运输回质膜,以维持细胞质膜成分的稳定。细胞中的微丝骨架是内吞体膜出芽、膜缢裂、膜融合等膜形变过程中的重要着力点以及内吞体转运的重要轨道,与内吞循环过程密切相关。微丝骨架通过不断的聚合和解聚来维持微丝网络的动态平衡。前期研究已经表明,微丝紊乱会严重影响内吞循环过程,然而目前对于内吞体上微丝网络调控循环运输的分子机制仍不清楚。我们在秀丽隐杆线虫中进行了全基因组筛选,寻找到影响内吞循环运输的微丝调控因子,探究微丝在内吞循环过程中的调控机制。经过筛选,我们发现WTS-1是潜在的循环调控因子。WTS-1最初在果蝇中发现,被命名为warts。WTS-1的哺乳动物同源蛋白是LATS（large tumor suppressor）,隶属于Ndr/LATS亚家族丝苏氨酸激酶。WTS-1同源物在线虫、果蝇及哺乳动物中均呈高度保守,由三个主要功能结构域组成,分别为:NTR（N-terminal regulatory regions,N端重复序列）,KD（Kinase domain,激酶域）和HM（Hydrophobic motifs,疏水段）。有研究显示,其果蝇突变株具有细胞过度生长、细胞生命周期延长和细胞自噬减缓等特性。LATS表达的下调在哺乳动物中导致多类型肿瘤发生,被认为是肿瘤抑制因子。同时,LATS参与细胞中微丝的功能调控,包括细胞形态的维持、顶膜端新生微丝的定位等。目前,学界尚缺乏LATS/WTS-1参与调控内吞循环中微丝骨架稳态平衡的报道。探究线虫WTS-1影响内吞循环的作用机制,探究WTS-1调控内吞循环过程中微丝骨架动态平衡的分子机制。主要使用生物化学、细胞生物学、遗传学等技术手段来研究本课题。实验发现WTS-1缺失导致了线虫肠上皮细胞膜蛋白h TAC（人源非网格蛋白依赖的内吞货物膜蛋白）内吞循环特异性受阻;WTS-1缺失对早内吞体标记物RAB-5、早内吞体及循环内吞体标记物RAB-10以及循环内吞体标记物RME-1的分布均造成影响;WTS-1突变细胞中微丝骨架结构异常且明显增多;WTS-1与微丝共定位于循环相关内吞体膜表面,提示WTS-1介导的微丝动态与循环运输之间存在密切功能联系。进一步的研究发现,WTS-1缺失导致PTRN-1的膜定位水平显著上升,提示WTS-1对PTRN-1存在负调控关系。我们的研究还提示,微丝调控因子PTRN-1/CAMSAP、UNC-60A/cofilin在WTS-1调控微丝动态过程中存在协同作用。本研究发现,线虫WTS-1通过调控微丝骨架的稳态影响内吞循环过程。具体而言,WTS-1通过负调控PTRN-1/CAMSAP的内吞体定位,进而抑制循环内体上微丝的聚合,且WTS-1对微丝的调控需要PTRN-1/CAMSAP和UNC-60A/cofilin的功能协同。
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